【人物与科研】浙师范朱钢国、袁浙梁课题组Org. Lett.：N-砜基炔胺自由基链异构化反应--用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构

导语

烯酮亚胺具有C=C=N的结构单元，可以发生各种化学反应，包括电环化、环加成、重排、亲核、亲电和自由基加成等反应，因此，烯酮亚胺可广泛用于含氮有机化合物的合成。炔胺转化法是合成烯酮亚胺最常见方法之一，现行方法通常采用双电子转移的路径实现炔胺的转化。近日，浙江师范大学朱钢国课题组和袁浙梁课题组合作，发展了一种新型的烯酮亚胺的制备方法，利用单电子转移的链自由基异构化策略，在温和条件下实现了烯酮亚胺的高效合成，该反应具有高的原子利用率（~100%）、广谱的底物普适性，且大部分产物无需过柱纯化。结合aza-Claisen重排反应，该策略首次应用于呋喃的去芳构化反应，高化学选择性、高区域选择性以及高立体选择性地实现了四级腈类化合物的合成（图1）。相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.1c03729）。

图1. N-砜基炔胺自由基链异构化反应

（来源：Org. Lett. ）

通讯作者简介

朱钢国，博士，教授，博士生导师。2000年毕业于浙江师范大学，2005年获中科院上海有机化学研究所博士学位，导师张兆国研究员，随后师从美国普渡大学诺贝尔奖得主Negishi教授博士后研究，2008年底任教浙江师范大学，入选2020浙江省科技创新领军人才。在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Commun.等期刊发表论文70多篇，授权发明专利10余件，先后主持科研项目10余项，包括国家自然科学基金4项、浙江省自然科学基金杰出青年项目1项，获2019年Thieme Chemistry Journal Award、2015年浙江省自然科学奖三等奖和2012年省高校优秀科研成果奖一等奖，主要从事金属有机化学、自由基化学和医药中间体合成研究。

袁浙梁，博士，浙江师范大学“双龙学者”特聘教授，硕士生导师。2016年毕业于上海有机化学研究所，获理学博士学位，导师刘国生研究生员。随后在加拿大TRIUMF国家粒子加速器中心以及西蒙弗雷泽大学从事博士后研究，导师Paul Schaffer以及Robert Britton教授。在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等国际知名刊物上共发表SCI论文十余篇，授权专利2项。现主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金各1项，主要从事自由基化学、氟化学领域的合成研究。

前沿科研成果

N-砜基炔胺自由基链异构化反应——用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构化

烯酮亚胺具有累积C=C=N双键的结构单元，是一种重要的合成中间体，被广泛应用于含氮化合物的合成之中。传统的方法通常采用异氰酸酯的Wittig反应、过渡金属催化的异腈的交叉偶联反应以及铜催化Click反应来实现烯酮亚胺的合成。此类方法往往采用“一锅法”方法，现场生成烯酮亚胺未经分离直接应用于后续转化中，在一定程度上存在着两步反应兼容性的问题。因此，发展新型的、尤其是可分离的烯酮亚胺的合成方法有着重要意义。

近几年，炔胺作为一种重要的合成原料，也被广泛地应用于烯酮亚胺的合成中。如Husng课题组报到了加热条件下或者钯催化的N-烯丙基炔胺的aza-Claisen重排反应。此外，通过碱促进吸电子炔胺的转化，加热条件下（120 ℃）或者金催化，砜基炔胺的1,3-砜基重排也能实现烯酮亚胺的合成 （图2）。以上方法主要采用双电子转移的路径实现炔胺的转化，而通过炔胺单电子转移（自由基策略）来实现烯酮亚胺的合成方法暂未报道。

近期工作中，浙江师范大学朱钢国课题组报到了杂原子炔烃的自由基转化反应（Org. Lett. 2020, 22, 3667；Org. Lett. 2020, 22, 4088；Org. Chem. Front. 2021, 8, 4473；Angew. Chem., Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202110864.）。因此，朱钢国课题组设计了炔胺的亲电自由基加成-消除策略用于烯酮亚胺的合成。这一合成思路的主要挑战为：以往炔胺的自由基加成反应主要得到烯胺产物，相应的加成消除策略暂无先例。

图2. 背景介绍以及反应设计

（来源：Org. Lett.）

基于以上设想，作者以N-Ts 炔胺（1a），作为底物，对光催化剂、溶剂等进行了考察（图3），当以fac-Ir(ppy)₃（1 mol%）作为光催化剂，TsCl （1 mol%）作为引发剂，4 Å分子筛作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂，在室温、15瓦蓝光下反应2个小时，就能以几乎定量的收率（99%）得到目标的烯酮亚胺。该反应不需要过柱纯化，只需简单过滤纯化就能得到高纯度目标产物。对照实验表明，光照和TsCl引发剂是必须的，反应不是一个热重排的过程。

图3. 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

在最优的条件下，作者对底物进行了拓展（图4）。炔胺N上不同的砜基取代，对反应没有影响，都能以几乎当量的收率得到目标产物（2a-2c）。炔胺末端无论是连有伯碳、仲碳还是叔碳，都能以优秀的收率得到目标产物（2d-2i）。反应表现出良好的官能团兼容性，含杂原子如Cl、Br等底物，以及含有其他官能团如酯基、炔基、酰胺、（硫）醚、羟基等底物也都能得到兼容（2j-2u）。炔胺末端芳基取代，炔胺N上烷基、芳基取代都能实现良好的转化（2v-2x）。反应可以放大至2 mol规模，催化剂用量可以降低至0.1 mol%，并不影响反应收率。

图4. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

分离得到的烯酮亚胺可进一步应用于咪唑（3a-2b）、四氮唑（3c）、酰胺（3d）、脒（3e）以及氮杂环丁亚胺（3f）的合成（图5），显示了所发展的方法学实用性。

图5. 烯酮亚胺的合成应用

（来源：Org. Lett.）

在此基础上，作者进一步设想是否可以将N-砜基炔胺自由基链异构化反应与aza-Claisen重排相结合，实现四级腈的合成。以N-烯丙基砜基炔胺（1y）作为底物，该方法表现出高化学选择性，砜基自由基能选择性对炔胺（而不是烯丙基）加成，进而发生异构化以及aza-Claisen重排得到四级腈化合物。反应适用于取代的烯丙基以及炔丙基底物（4a-4d）。值得欣喜的是，通过适当的条件优化，该方法还能应用于呋喃底物芳构化反应，并且表现出优异的化学选择性、区域选择性以及立体选择性。相比于早期的需要苛刻条件或使用有毒试剂的呋喃去芳构化方法，朱钢国课题组发展的方法具有明显的优势。此外，该方法表现出良好的官能团兼容性，Me、OTBS、Br以及Cl等取代的呋喃都能有良好的收率和优异选择性得到目标产物（图6）。

图6. 呋喃去芳构化底物拓展

（来源：Org. Lett.）

随后，作者也对反应机理进行了验证，TEPMO和1,1-二苯基乙烯的加入完全抑制目标产物（2a）的生成，表明反应涉及自由基中间体。此外，反应测得的光量子收率为Φ = 43.8，表明反应经历了自由基链反应过程。1c和1r的交叉实验得到了4种预期的产物，表明反应是通过分子间的加成进行的。综上所述，作者提出的砜基自由基对炔胺加成以及消除机理是可行的（图7）。

图7. 可能机理

（来源：Org. Lett.）

总结：

浙江师范大学朱钢国课题组和袁浙梁课题组合作，发展了一种新型的烯酮亚胺的制备方法，利用单电子转移的链自由基异构化策略，在温和条件下实现了烯酮亚胺的高效合成，该反应具有高的原子利用率（~100%）、广谱的底物普适性，并且大部分产物无需过柱纯化。结合aza-Claisen重排反应，该策略首次应用于呋喃的去芳构化反应，高化学选择性、高区域选择性以及高立体选择性地实现了四级腈类化合物的合成

本文通讯作者是朱钢国教授和袁浙梁教授，第一作者是已毕业硕士生沈嘉欢和在读硕士生吴珍珍。该项目得到了国家自然科学基金（22071218、22001233）和浙江省自然科学基金（LZ20B020001）的资助。

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