【人物与科研】华东师大全合成：生物碱构建新途径

导语

非对称、不对称的四氮二聚生物碱，拥有四个完全不同的N原子，如何将N¹到N⁴立体有序地排列安装成天然产物，是合成化学家一直追寻的梦想。近日，华东师大姜雪峰课题组基于“氨基酸手性诱导烯胺化学建立天然产物”的理念，运用新型的烯胺化学，实现了二聚生物碱家族中4个N的可控、有序、立体安装，为天然产物全合成带来新的构建逻辑。相关成果以“Total Synthesis of (+)-Asperazine A: A Stereoselective Domino Dimerization”为题，发表在Chem（2022, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.10.021）。

前沿科研成果

生物碱构建新途径

四氮二聚类生物碱生源上来自色胺/色氨酸，分别由吲哚氮和侧链胺转化而来。在酶的作用下单体二聚，有时会形成对称型4N生物碱，有时会形成非对称型4N生物碱，连接位点的不同和立体选择性更带来了多样性二聚骨架合成的挑战。

图1. (+)-asperazine A的逆合成分析

在前人的工作中，核心的C3−N1'键构筑都采用分步或多步策略。作者设计由2N单体3一步二聚，有序且立体选择性地组装4个N。逆合成分析可见：(+)-asperazine A可由非对称、不对称二聚体4装饰二酮哌嗪环得到；其中，C3−N1'连接的上部色氨酸片段环合后得到整齐二聚体6，如果开环可以露出烯胺得到7中上面单体片段3；C3−N1'连接的下部吡咯并吲哚啉骨架，如果也开环则可露出烯胺得到8中下面单体片段3；核心C3−N1'键，可由极性反转实现季铵化（图1）。

表1. 建立4N型asperazine A骨架库

作者设计缓释碘正策略实现多米诺二聚转化，通过简单更换芳基硼试剂和烯胺前体高效建立了22个asperazine A分子骨架库，其中二聚体的绝对构型由4l晶体确定（表1）。4a−4l的结果说明烯胺N上吸电性基团对二聚有利：一方面通过苯胺-烯胺共轭可稳住N-I键合中间体；另一方面可以区分苯胺与烯胺的氧化性，确保烯胺不被氧化。4m和4n的结果表明，苯胺邻位取代不利于二聚化，是由于邻位阻碍了苯胺氧化和N-I键合中间体生成。4q−4u和22a−22c的结果表明，苯胺上吸电性基团有利于稳定N-I键合中间体。其中，4t和4u的结果完全相反，通过福井函数可以圆满的解释（图2）。3t中，f^-值苯胺片段 (f^- = 0.079) 比烯胺片段 (f^- = 0.045) 的大，二者差值为 0.079 - 0.045 = 0.034，这拉开了苯胺与烯胺氧化性的差距，确保烯胺不干扰反应体系；而3u中，苯胺与烯胺的差值仅为 0.055 - 0.052 = 0.003，微小的差异造成了二者氧化的无选择性，导致单体分解。此外，甲氧基在苯胺对位可以防止苯胺阳离子异构至对位，一定程度上阻止了3u潜在的降解。

图2. 福井函数计算氧化位点

随后，作者使用4l实现 (+)-asperazine A（1）全合成（图3）。碱性条件下苯硫酚脱除对硝基苯磺酰基，1-丙基磷酸酐（T₃P）作为缩合试剂拼接N-Boc-L-苯丙氨酸，酸性脱除Boc，碱化关二酮哌嗪环，获得天然产物 (+)-asperazine A（1），其绝对构型由晶体进一步确定。如果缩合使用N-Boc-D-苯丙氨酸，还可以得到天然产物异构体15,15'-epi-asperazine A，这凸显了该合成路线对天然产物骨架修饰的便捷性。

图3. (+)-asperazine A (1) 全合成

姜雪峰课题组建立了一种独特的苯胺−烯胺2N单体库，利用多米诺式一步二聚，实现非对称型4N生物碱的有序安装，高立体选择性地建立了系列天然产物骨架库，为四氮二聚生物碱全合成带来了新的逻辑启发。

Total Synthesis of (+)-Asperazine A: A Stereoselective Domino Dimerization

Leiyang Bai, Jiayi Li, Xuefeng Jiang*

Chem 2022, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.10.021

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