【有机】芳胺参与的全碳环化合物的骨架重构

导语

1,2-二氢喹啉是一类重要有机骨架结构，广泛存在于天然化合物和具有生物活性的分子中。此外，1,2-二氢喹啉也是一种重要有机合成原料，可以用于许多金属配体、药物分子、功能材料以及其他精细化工产品的加工合成过程。因此，开展1,2-二氢喹啉类化合物高效制备的研究具有重要研究意义。
传统上，Skraup反应是一种制备1,2-二氢喹啉类化合物的通用方法。过渡金属催化的芳胺-炔烃偶联反应也是合成1,2-二氢喹啉类化合物高效方法之一。但这些方法一般只适用于普通1,2-二氢喹啉类化合物合成，对于并环取代的1,2-二氢喹啉类化合物的合成依然是一项挑战性工作。在这一方面，利用预先高度官能化的底物——3,4-并环-1,2-二氢喹啉化合物可以在路易斯酸的催化下成功实现（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13532.）。而对于1,2-并环-1,2-二氢喹啉化合物，也可以用金催化偶联反应实现（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3805.）。但对于2,3-并环-1,2-二氢喹啉化合物目前还鲜有合成方法。2006年，Hartwig课题组曾在钯催化芳胺与环庚三烯的偶联反应中发现，该反应除了生成预期的托品类桥环产物以外，还生成了少量2,3-并环-1,2-二氢喹啉类的副产物（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8134.）。但该方法对于2,3-并环-1,2-二氢喹啉产物的选择性差、产率低且反应机理不明确（图1A）。

图1. 芳胺参与的全碳环化合物的骨架重构（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

中科院大连化物所陈庆安研究员团队一直致力于发展不同催化体系，以实现烯烃、炔烃的精准转化。在前期相关研究的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 5438; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 19115; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 1583; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 8321; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 24284; Nat. Commun. 2021, 6538；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202207202； Nat. Chem. 2022, 1185; Nat. Catal. 2022, 708），近日，该团队利用金属调控策略，解决了在环庚三烯氢胺化反应中的化学选择性问题，实现1,2-二氢喹啉化合物的精准合成。在反应机理的研究和启发下，还发展了以环烯酮为原料的酸催化反应新模式（图1B）。相关研究成果以“Skeleton-Reorganizing Coupling Reactions of Cycloheptatriene and Cycloalkenones with Amines”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202213074）。

前沿科研成果

首先，作者以环庚三烯1和对氟苯胺2a作为模板底物，考察并优化酸、配体及溶剂等反应影响因素，进而得到最优的反应条件为：[Rh(cod)Cl]₂（2.5 mol%）、DPEPhos（5.0 mol%）、TsOH（20 mol%）、100 ºC下在N-甲基吡咯烷酮和1,4-二氧六环的混合溶剂中反应24小时。值得注意的是，作为在钯催化体系下的主产物，桥环产物3a在当前的铑催化反应体系下并未检测到。
随后，作者对反应底物的适用范围进行了考察。结果表明：反应具有良好的底物适用性。对于卤素、氰基、酯基等官能团及含氧、硫原子杂环芳胺都具有较好的兼容性（图2）。

图2. 代表性的底物（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了研究反应机理，作者首先做了对照实验。结果发现，主产物4a可能是由副产物5a通过酸促进的脱胺化反应生成（图3a）。基于此，作者对反应机理进行了分析，认为该反应有可能先后经历了连续氢胺化、逆-Mannich开环以及随后的Povarov环化反应，实现碳环骨架结构重塑的过程（图3b）。

图3. 反应机理的分析（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者开展了一系列机理验证实验，证明上述推测机理的合理性（图4）。首先，考虑到中间体C也可以由两分子芳胺与α,β-环庚烯酮（6）通过Michael加成和缩合反应生成。因此，为了验证中间体C，作者以α,β-环庚烯酮（6）作为原料与芳胺2a进行反应，发现在酸催化下该反应就可以成功生成目标产物4a。通过简单的条件优化，在盐酸中可以得到最优的4a收率。这一发现既验证了中间体C的合理性，也为4a的合成提供一条无金属催化的反应途径。随后，作者通过芳胺（4a）与6-氧代庚醛（7）的反应证明了中间体A的合理性。氘代实验表明，在铑/酸催化条件下，反应可能会经历一个可逆的Rh-H对烯烃插入的过程。

图4. 机理验证实验（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者考察了环烯酮的底物范围，发现反应对1,3-环庚烯酮（8）、α,β-环辛烯酮（9）、二烯酮（11和13）都具有较好的适应性，有效地弥补了环庚三烯在底物范围上的限制。利用该酸催化反应策略，也可以对含有活泼官能团的一系列芳胺类药物分子进行分子后修饰（图5）。

图5. 环烯酮底物范围及与芳胺药物的后修饰（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

相关研究近日发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。该工作的第一作者为博士后季定纬。通讯作者为大连化物所陈庆安研究员。上述工作得到国家自然科学基金等项目的资助。

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陈庆安课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等6位工作人员和21位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。课题组常年招聘副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。课题组网站：www.lbcs.dicp.ac.cn。

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。
自开展独立研究工作以来，以通讯作者先后在国际权威期刊上发表研究论文30多篇，包括Nature Catal.（1篇）、Nature Chem.（1篇）、Nature Commun.（2篇）、J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

关于人物与科研

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