【人物与科研】武汉理工大学张成潘教授课题组Org. Lett.：芳基噻蒽鋶盐在CD3OD中的氘化反应研究

导语

向化合物中引入氘原子，通常可以改变原来化合物的理化性质。含氘化合物常用作高分辨率质谱的探针来探索非共价相互作用和蛋白质构象；还可以用于改善有机发光二极管（OLED）和荧光团的性能。氘同位素标记是理解化学反应机理、确定动力学同位素效应和研究生命过程的常用工具。在药物化学中，氘原子的引入还能改变药物分子的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
近年来，武汉理工大学张成潘教授课题组专注于鋶盐化学的研究，取得了多项国际同行高度认可的优秀研究成果，比如：1）实现了过渡金属催化的烷基芳基鋶盐对芳基硼酸的芳基化反应（Chem. Eur. J. 2016, 22, 6542-6546; Tetrahedron 2016, 72, 7606-7612）、对末端烯烃的芳基化反应（Chem. Commun. 2016, 52, 11893-11896）、对α-重氮羰基化合物的全氟烷基化反应（Eur. J. Org. Chem. 2017, 324-331）、对末端炔烃的芳基化反应（Org. Lett. 2017, 19, 5454-5457）或乙烯基化反应（Org. Lett. 2021, 23, 6795-6800）、以及对胺类化合物的芳基化反应（Chem. Commun. 2019, 55, 11936-11939）或烯丙基化反应（Synthesis 2022, 54, 2350-2360）；2）考察了三芳基鋶盐在无催化剂参与的条件下对胺类化合物的芳基化反应（Chem. Eur. J. 2018, 24, 13744-13748）、以及对醇和酚类底物的芳基化反应（Chem. Asian J. 2019, 14, 3370-3379）；3）利用芳基噻蒽鋶盐中间体实现了钯催化的（杂）芳烃C−H/C−H键的交叉偶联反应（Org. Lett. 2021, 23, 4400-4405）；4）通过芳基二苯并噻吩鋶盐中间体还完成了可见光促进的、无催化剂和添加剂参与的芳烃的三氟甲硒基化反应（Org. Chem. Front. 2022, 9, 2220-2227）。在这些基础上，张成潘教授课题组进一步探索了芳基噻蒽鋶盐在氘代溶剂中的反应活性，实现了噻蒽介导的芳香族化合物的位点选择性氘化反应。相关成果近日在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03541）。

前沿科研成果

芳基噻蒽鋶盐在CD₃OD中的氘化反应

近年来，氘化反应受到越来越多研究人员的关注并被广泛报道，如氢/氘交换反应、有机催化或光催化氘化、还原氘化、三氘甲基化等。由于同位素混合物难以通过传统的纯化技术分离、非选择性的氘化反应还会使这一情况变得更为复杂，从而导致提高氘代化合物的纯度颇具挑战性。因此，发展一种高氘代率的方法对化合物进行选择性的氘化，具有重要的现实意义。
芳基鋶盐由于具有制备简单、热稳定性好、不挥发、使用方便、高度的区域选择性、丰富的化学反应性、分子结构易于修饰以及功能多样等特点，已被广泛应用于化学、材料和生命科学等领域。在过渡金属催化或无过渡金属参与的交叉偶联反应中，芳基鋶盐被证实是构建C−C、C−N、C−O、C−F、C−B、C−Si、C−P、C−S、C−Se、C−Sn和C−Ge键等的一种高效起始原料。此外，在光氧化还原催化体系中，芳基鋶盐能与烯烃、卤化物、氰化物、三氟甲硫基化试剂、三氟甲硒基化试剂、三苯基膦、[CuCF₃]、水、醇等进行自由基偶联形成多种复杂的小分子化合物。在这篇文章中，作者发现芳基噻蒽鋶盐与CD₃OD或acetone-d₆在不同的条件下反应，能以优异的区域选择性和氘代率合成结构多样的氘代芳烃（图1）。

图1. 芳基鋶盐在合成上的应用（来源：Org. Lett.）

首先，作者以1-硝基-4-苯氧基苯噻蒽鋶盐（1a）作为模板底物对反应条件进行了优化（图2），实现了两种反应途径：一种是钯催化的氘化反应，以Pd[P(t-Bu)₃]₂为催化剂、Cs₂CO₃为碱、CD₃OD为氘代试剂和溶剂，在60 ℃下反应12小时，以92%的产率和96%的氘代率得到目标产物2a；另一种是光激发的氘化反应，在380-385 nm LED（50 W）的照射下，Cs₂CO₃作为碱，CD₃OD和acetone-d₆作为混合溶剂，以56%的产率和97%的氘代率得到目标产物2a。

图2. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）

在底物普适性考察中（图3），芳环上带有氰基（1b）、甲氧基（1d）、二烷胺基（1e-1f）、环己基（1g）、苯基（1h）、叔丁基（1i）、卤素（1j-1l）、羰基（1m）、酰胺（1n）等基团的化合物，能以中等至优异的产率、最高大于99%的氘代率得到对应的氘代产物。其中，1l在钯催化标准条件下，有32%的双氘代产物生成。该方法对于含有游离羟基（1c）或烯丙基（1o）的底物同样适用。值得一提的是，一些药物分子如吡丙醚（1r）、醚菊酯（1s）和啶酰菌胺（1w），在上述两种反应条件下同样能转化为对应的氘代产物。吉非罗齐（1u）在两种标准条件下都生成了多氘代的产物，因为酯基易发生酯交换反应。此外，丙泊酚（1q）和普罗雌烯（1t）在钯催化的标准条件下能实现位点选择性的氘代，而在光催化的体系中却没有得到产物。与此相反的是，1v仅在光催化的标准条件下才能转化为2v。这些结果表明，钯催化和光引发的途径在氘代某些底物时具有一定的互补性。这些策略在药物结构修饰中具有较大的应用潜力。

图3. 在钯催化或光催化下芳基鋶盐的氘化反应（来源：Org. Lett.）

此外，作者进行了一系列机理研究（图4）。首先，在钯催化的标准反应中加入自由基抑制剂，如TEMPO、BHT和1,1-二苯乙烯，仍然能以中等以上的产率得到2a，表明钯催化的氘化反应可能是通过非自由基机制进行的。而在光催化的标准反应中加入相同的自由基抑制剂，其氘化反应被抑制、甚至完全阻止，这表明光催化的氘化反应可能涉及的是自由基过程。为了进一步确认氘的来源，作者还进行了几组对照实验。实验结果和核磁共振氢谱表明，钯催化反应的氘源可能来自于CD₃OD中的CD₃基团，而光催化反应的氘源可能同时来自CD₃OD和CD₃COCD₃的CD₃部分。

图4. 机理研究（来源：Org. Lett.）

基于此，作者提出了可能的反应机理。对于钯催化的反应（图5），零价钯催化剂（I）首先对芳基噻蒽鋶盐进行氧化加成，形成中间体（II）。随后，在碱的作用下II与CD₃OD反应，生成中间体（III）与H·base。紧接着，III经历β-D消除，产生中间体（IV），并伴随着DCOD的生成。最后IV通过还原消除得到氘代产物，同时释放出零价钯，参与到下一个催化循环。对于光催化的反应（图6），在光源和碱的作用下，芳基噻蒽鋶盐被碱还原，通过单电子转移过程，形成自由基•[Ar-TT]。由于•[Ar-TT]不稳定，很快均裂形成芳基自由基和噻蒽。最后，芳基自由基从溶剂中攫取氘原子得到氘代产物。

图5. 钯催化反应可能的机理（来源：Org. Lett.）

图6. 光催化反应可能的机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者实现了钯催化和光催化的芳基噻蒽鋶盐的氘化反应，这些反应以CD₃OD或者CD₃OD/CD₃COCD₃作为溶剂和氘源，制备了一系列结构复杂的氘代化合物，也适用于对药物分子的结构修饰。通常情况下，钯催化的反应比光诱导的反应的产率和氘代率高，但在某些情况下二者是可以互补的。这些方法条件温和、操作简单、环境友好、成本低、官能团兼容性好，为多官能团化芳烃和药物分子的氘代提供了一种新的策略。

本篇工作的通讯作者为武汉理工大学张成潘教授，主要工作由硕士研究生林曾辉完成，部分工作由本科生姚宇飞配合完成。上述研究工作得到了武汉理工大学基金和山东省自然科学基金（No. ZR2021MB138）的资助。

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张成潘教授课题组简介

张成潘教授及其课题组是由12人组成的科研团队（其中博士研究生2名，硕士研究生9名）。该课题组长期从事有机氟化学和锍盐化学研究，发展的氟烷基化反应和芳基化反应，得到了国际同行的广泛关注：1）基于三氟甲基二苯基鋶盐发展了“还原三氟甲基化反应”，为鋶盐的应用提供了新的思路；2）首次发现氟烷基二芳基鋶盐的芳基化反应，系统研究了以各种芳基鋶盐为芳基化试剂的偶联反应；3）首次报道了无过渡金属参与的Sandmeyer三氟甲硒基化反应和氧化三氟甲硒基化反应，为近期三氟甲硫基化和三氟甲硒基化反应研究提供了新的启示；4）成功将三氟甲氧基化试剂前体——三氟甲磺酸三氟甲酯用于氟化和羰基化反应中。通过深入挖掘含氟试剂的性质，为不同类型的含氟有机物（包括含氟医药、农药及其中间体、含氟清洗剂和含氟表面活性剂等）的设计、合成与应用提供有效的方案。

张成潘教授简介

张成潘教授，武汉理工大学教授﹑博士生导师。2011年于中科院上海有机所获得博士学位，随后在美国夏威夷大学和德州农工大学从事博士后研究。2014年入职武汉理工大学。主要从事氟化学、锍盐化学和药物化学方面的研究。已发表SCI论文90余篇，被引用3100多次。申请发明专利19项，其中已授权11项。主持各类基金项目10余项。先后入选武汉市青年科技晨光计划，武汉理工大学15551青年拔尖人才，湖北省各类省级人才等。2019年国际化学元素周期表年（IYPT2019）为锿元素代言。

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