同日两篇《细胞》：凭啥我比别人胖20斤？大型研究揭示肥胖背后的新奥秘

▎学术经纬/报道

今日，最新一期的《细胞》杂志上刊登了两篇关于肥胖的研究论文。来自哈佛大学和剑桥大学的两支团队分别发现，一些遗传变异能让肥胖的风险飙升，另一些遗传变异则能让人更苗条。不幸的是，这两者的关系并非对等——“肥胖”变异可以让个体比同龄人胖上20多斤，而“瘦身”变异则只能瘦个5斤……

▲今日《细胞》杂志刊登了两项关于肥胖的研究（图片来源：《细胞》官网截图）

用基因变异预测肥胖

在第一项研究里，哈佛医学院领衔的一支研究团队想要寻找与肥胖有关的遗传因素。他们首先分析了一个30万人的大型数据库，其中有200多万个遗传变异可能会影响到BMI指数。随后，研究人员们将这些变异与志愿者们的实际体重进行比对，进行关联，并计算出了每一个遗传变异对BMI的影响。最终，这些分析结果被汇总成了一个复杂的模型，根据200多万个遗传变异的状态，能够最终得到一个数字，它反映了一个人的肥胖风险。

随后，研究人员们开始测试这一模型的准确程度。他们又获得了另外30万人的数据和BMI数值，并发现在他们的模型预测下具有“高风险”的个体中，大约有83%的确存在超重或者是肥胖的现象！这表明了这一模型的可靠性。具体来看，具有“高风险”遗传变异的个体，平均体重要比“低风险”个体重13公斤！此外，他们严重超重的风险也要高出25倍！

“令人惊讶的并不只是体重，”本研究的负责人之一Sekar Kathiresan教授说道：“如果你有较高的肥胖风险，你患上心脏病、中风、糖尿病、高血压、心衰、以及腿部血栓的风险也会上升。”

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

而且研究人员们也发现，这些遗传变异并非突然让人“中年发福”，而是在儿童时期就可以带来明显的变化。在3岁的人群中，带有那些“易肥胖”遗传变异的儿童，体重要来得显著更重。到了18岁成年时，相较带有“不易肥胖”遗传变异的青少年，他们的体重平均可以超出12公斤！这一差距可以维持到中年。

根据这些数据，研究人员们认为，我们可以通过分析基因组里的遗传变异，一出生就获得一个人终身的肥胖风险。如有必要，我们可以提早干预，将肥胖扼杀于无形。

不容易胖的幸运儿

在第二项研究里，剑桥大学的一支团队对MC4R基因进行了深度分析。长久以来，人们就知道一些基因会影响到人们的体重，其中之一便是MC4R基因。它所编码的是一种受体，其功能就好像“开关”一样，能调控食欲。

为了更好地了解这个基因在人群中的变异状况，研究人员们对50万人中的61种不同MC4R基因变异做了详细分析。与预期一样，这个基因的许多变异会让携带者更容易出现肥胖现象。但与此同时，研究人员们也观察到了一些有趣的现象——另外一些MC4R基因的变异，似乎不但不会导致肥胖，还会对肥胖起到保护作用！

为了给这个有趣的现象找到答案，研究人员们进一步对MC4R受体的功能做了探索。他们发现，MC4R的具体功能是在饭后告诉大脑已经吃饱，该停止进食了。那些会导致肥胖的变异，恰恰会破坏MC4R受体的这一功能。因此，大脑对于食欲的控制能力有所下降，让人容易肥胖。

与之相反，另一些变异看似能将MC4R的功能锁定在“开启”状态。与之对应，这些携带者吃得更少，体重也相对更轻。研究人员们发现，体内两条MC4R基因都出现这种“瘦身”变异的个体，相较没有这种变异的对照，体重平均要轻上5斤，罹患2型糖尿病和心脏疾病的风险也要低50%。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[2]）

“为什么有些人容易肥胖？这项研究揭示了遗传学在其中的重要作用，”本研究的负责人之一Sadaf Farooqi教授说道：“它也揭示了有些人拥有一些能保护他们免于肥胖的基因，这十分幸运。”

据估计，携带这一“瘦身”变异的幸运儿，大约占人群的6%。

总结

这两项研究从遗传学的角度，向我们揭示了基因变异对肥胖的重要影响。但研究肥胖的一些科学家们在《科学》杂志的一篇新闻评述中讲到，把肥胖的原因怪罪于基因，自己不主动寻求改变，是这些科学家“最不愿意看到的现象”。

尽管我们还不知道如何尽早干预“高肥胖风险”个体的生活，但现有的主流观点认为，减肥无外乎“管住嘴，迈开腿”。在饮食和运动的辅助下，我们才能真正控制好自己的体重。而对于不幸已经出现超重乃至肥胖现象的患者，基于肥胖相关基因的最新理解，也有助于我们开发新的减肥药，缓解他们的病情。

参考资料：

[1] Amit V. Khera et al., (2019), Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.028

[2] Luca A. Lotta et al., (2019), Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity, Cell, OI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.044

[3] Researchers use genetic profiles to predict obesity risk at birth, Retrieved April 18, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/cp-rug041119.php

[4] Genetic variants that protect against obesity could aid new weight loss medicines, Retrieved April 18, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc-gvt041519.php

[5] New genetic ‘risk score’ could predict obesity odds, Retrieved April 18, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/04/new-genetic-risk-score-could-predict-obesity-odds

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