同期两篇《细胞》：别熬夜了！当你日夜颠倒，皮肤、肝脏全都知道

▎学术经纬/报道

熬过夜的人都有体会，哪怕有强大的“意志”支撑，体内的生物钟会让我们在深夜想要睡觉、必须睡觉。很多研究得出证据，经常日夜颠倒的人新陈代谢会发生紊乱，危害健康。

顶尖学术期刊《细胞》最近一期上以背靠背的两篇论文证实，感知昼夜光线变化并调节代谢、行使功能的生物钟实际上遍布全身。换句话说，当你深夜还盯着电脑屏幕或手机，连你的肝脏、你的皮肤也能检测到你正日夜颠倒。而这些被打乱节律的器官有可能让机体更容易出现健康问题。

人体生物钟的“主时钟”位于脑中的下丘脑，感知24小时内昼夜光线的变化，调节全身的生理机能。不过，在中枢神经系统以外，过去二十年里科学家们也发现，外周的各个器官，比如皮肤、内脏等也有生物钟，细胞内的一些基因会在24小时内出现表达水平的起伏。

但外周时钟是完全听命于主时钟从而达到同步，还是有独立的功能？为了找出实验证据，来自美国加州大学尔湾分校（UCI）和西班牙巴塞罗那生物医学研究所的科学家们组成联合团队，试着分别让两个器官的生物钟独立启动。

▲Paolo Sassone-Corsi教授是这两项研究的通讯作者之一，他的早期工作发现生物钟受到多种因素的影响（图片来源：UCI医学院官网；Credit： Penny Lee）

研究者首先构建了一类特别的小鼠，它们体内缺少一个重要的基因Bmal1。在生物钟的细胞水平上，这是一个关键的转录因子，调节着与昼夜节律有关的诸多基因的表达。因此，全身各个组织缺少BMAL1的动物，生物钟悉数停摆，进食睡眠都没有规律，相应地它们长得瘦小虚弱，并且早衰。

在此基础上，科学家们分别恢复了肝脏和皮肤中BMAL1的表达。然后，把生物钟正常的小鼠、全身缺少生物钟的小鼠、以及单个器官恢复生物钟的小鼠放在一起比较。

▲构建全身生物钟缺陷小鼠和仅有皮肤生物钟的小鼠示意图（图片来源：Cell）

当这些动物处于标准的12小时白昼、12小时黑夜的环境中，研究人员检测了它们的基因表达。没想到，那些只有皮肤或肝脏存在生物钟的小鼠，尽管缺乏主时钟的调节，相应组织细胞中一部分基因也可以像正常情况下那样，随着光线变化而出现表达水平的变化，只是起伏的程度有所减弱。

不仅如此，代谢产物的分析结果显示，在肝脏生物钟的独立运作下，肝脏还会自主执行一部分关键的代谢功能。例如，碳水化合物和氨基酸的代谢，糖原转换。在正常小鼠肝脏中出现节律改变的200个代谢物中，有将近1/5也会在仅有肝脏生物钟的小鼠中保留。

▲在肝脏生物钟的作用下，肝脏自主代谢保留了一部分有昼夜节律的功能（图片来源：Cell）

而从皮肤保留了生物钟的小鼠身上，研究人员则观察到，表皮的细胞更新等功能在生物钟作用下得到挽留，皮肤早衰的现象有所减缓。

但是，当研究者让小鼠处于24小时持续黑暗的环境中时，随着光线变化的消失，皮肤和肝脏的生物钟都会随之停止工作。也就是说，出于某种目前还不明确的机制，皮肤和肝脏的生物钟能够检测光线的变化！

▲肝脏生物钟受到昼夜光线变化的调节，在持续黑夜的环境下生物钟停摆（图片来源：Cell）

“结果让我们很惊讶！”通讯作者之一、UCI的Sassone-Corsi教授说，“谁也没想到，肝脏和皮肤可以直接受到光线的调节。”

借助这套小鼠模型，接下来这个国际团队还计划逐步探究其他器官的生物钟，并观察不同器官之间如何交流，“破解代谢途径如何控制昼夜节律、衰老进程和整体健康”。

过去关于昼夜节律的很多研究已表明，睡眠剥夺、饮食、运动等因素都会调整人体生物钟。 “现代生活方式很容易打乱人的正常生理节奏，引起抑郁、过敏、早衰、癌症等健康问题。”Sassone-Corsi教授最后补充，“进一步的小鼠实验或许可以帮我们找到让人体内在生物钟‘不那么失调’的办法。”

我们期待补救和改善的办法早日问世，帮助昼夜节律被打乱的人——比如跨时区旅行、值夜班的人。不过在此之前，我们日常还是可以尽量保持良好的生活习惯，比如，睡前不要让电脑、手机的屏幕光线来干扰我们的生物钟。

题图来源：pixabay

参考资料：

[1] Patrick-Simon Welz et al., (2019) BMAL1-Driven Tissue Clocks Respond Independently to Light to Maintain Homeostasis. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.009

[2] Kevin B. Koronowski et al., (2019) Defining the Independence of the Liver Circadian Clock. Cell DOI: 10.1016/j.cell.2019.04.025

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