《自然》重磅：挑战致命“渐冻症”，肠道细菌能提供“解冻”希望吗？

▎学术经纬/报道

5年前的夏天，风靡网络的“冰桶挑战”让全球无数人了解到一种致命疾病：肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”。大众关注的热潮或许过去，科学家对这种疾病的认知和治疗始终在前行突破。

顶尖学术期刊《自然》今日在线发布的一篇重磅论文，让我们对“渐冻症”有了新的认识，也可能为这种致命疾病提供了潜在的治疗靶标。

由德国癌症研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科学研究院（Weizmann Institute of Science）合作的一支科研团队，通过疾病模型小鼠的实验数据以及人体的初步分析结果发现，“渐冻症”的疾病发展或许受到肠道微生物组的调节。根据《自然》刊发的新闻，这是迄今首次有研究报道微生物组与ALS之间有功能联系。

不妨再简单了解一下ALS。这是一种神经退行性疾病，由于基因突变，运动神经元发生退化和死亡，患者逐渐失去运动能力，到了晚期连发音、吞咽和呼吸都有困难。大多数患者在确诊后只有3-5年的生存期，最后往往死于呼吸衰竭。著名的物理学家斯蒂芬·霍金就曾与这种疾病顽强抗争多年。

编码SOD1（超氧化物歧化酶1）蛋白的基因发生突变是一种家族性ALS的主要致病原因，在此基础上，科学家们创造了第一个ALS小鼠模型，通过模拟人类患者的病理特征来研究疾病机理、寻求治疗策略。

在这项研究中，Eran Blacher博士及其同事们首先检查了SOD1-ALS小鼠的肠道菌群特征。他们发现，在出现运动神经元功能障碍症状之前，小鼠的肠道菌群构成就已经发生了改变。通过高通量测序分析小鼠的粪便，研究人员鉴定出有11种肠道细菌似乎会影响到小鼠的ALS严重程度，其中有些细菌种类的浓度升高会加剧疾病进展。

▲ALS小鼠的肠道菌群中有些菌株影响疾病的严重程度（图片来源：参考资料[1]）

有一种细菌格外引起了研究人员的注意。随着ALS小鼠疾病发展，一种被称为嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称AM菌）的细菌在肠道菌群中的相对数量明显下降。而如果给ALS小鼠补充这种细菌，它们的症状可以得到改善，并且还会显著提高存活率！

▲随着ALS小鼠运动功能恶化，AM菌的丰度降低；补充AM菌，小鼠的运动功能提高，生存期延长（图片来源：参考资料[1]）

说到AM菌，它们与健康的关系正在越来越受关注。近期有些研究发现，给肥胖症患者补充AM菌，血液中炎症相关的标志物水平降低，可能有助于改善代谢；而一些缺乏AM菌的癌症患者，难以从抗PD-1疗法中受益；另外，肠道细菌与癫痫之间的关系，也有AM菌的参与。

为了探明AM细菌可能在ALS中起到的保护作用，研究人员在给疾病小鼠补充这种细菌后，分析了细菌代谢物的变化，从中找到了可能有益的一种代谢物：烟酰胺。与补充AM菌类似，小鼠补充烟酰胺后，症状同样得到了减轻。并且，补充AM菌和补充烟酰胺时，有多个相同的基因改变表达。

▲补充烟酰胺（NAM），ALS小鼠的运动表现提升（图片来源：参考资料[1]）

SOD1-ALS模型小鼠中的实验结果提示了微生物组、微生物代谢物与ALS的关系，但考虑到动物模型的局限性，研究人员还进一步考察了人体是否也存在类似的关联。

为此，研究人员观察和比较了37名ALS患者及29名健康亲属的肠道菌群和血液、脑脊液样本。他们同样发现了肠道细菌菌株有差异，其中有一种菌株可能与烟酰胺的生产有关。此外，在部分ALS患者的血液和脑脊液中，烟酰胺水平有所下降。

▲ALS患者体内的烟酰胺水平低于健康对照者（图片来源：参考资料[1]）

综合小鼠和人体研究的结果表明，肠道细菌对ALS具有潜在的调节作用。那么，是不是补充AM菌或烟酰胺就可以治疗ALS患者？对此，科学家们的态度非常谨慎。研究者在论文最后特别强调，目前这项人体研究的规模还很小，而人类肠道中的微生物非常复杂，这只是初步结果，还不足以构成治疗推荐。

研究者也因此呼吁，接下来需要开展大规模前瞻性队列研究加以验证，检查人体肠道细菌随时间的变化是否与ALS的疾病发展速度有关。也有科学家建议，有些正在开展的临床研究，在观察营养补充剂是否有可能改变ALS患者的疾病过程时，或许应该把肠道菌群变化的分析包括进去。 

我们期待新的发现可以早日转化成可以为“渐冻症”患者“解冻”的治疗方法。

参考资料：

[1] Blacher, E. et al. (2019) Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5

[2] expert reaction to study on ALS and the gut microbiome. Retrieved Jul. 23, 2019, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-als-and-the-gut-microbiome/

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