今日《自然》重磅：癌细胞为啥会像细菌一样疯长？关键可能是这种奇怪的DNA！

▎学术经纬/报道

今天，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项关于癌症的重要发现。斯坦福大学（Stanford University）与加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一支联合团队指出，一类奇怪的DNA，可能是癌症难治的关键。

相信我们的读者朋友们都知道DNA的名字。作为遗传信息的载体，DNA上编码了生命的蓝图。在一个典型的人类细胞里，都有23对由DNA和蛋白质组成的染色体，它们的平均大小虽然只有6微米，只能在显微镜下看到它们的模样。但如果把一个细胞里的DNA拉直，头尾相连，那么总长度就可以接近2米！而如果把人体内所有细胞里的DNA拼接在一起，总长度更是太阳系直径的两倍！

而生命的精妙之处则在于，虽然DNA里有着如此浩瀚的遗传信息，每一条基因的表达，却都受到了精确的调控。在人类和其他真核生物里，通常情况下，DNA都会紧紧缠绕在一种叫做“组蛋白八聚体”的结构上。等到需要使用某段DNA的遗传信息时，这些紧紧缠绕的DNA才会松开。从某种程度上讲，这有点类似我们古代的“竹简”。平时它都被折叠起来，只有在被阅读时才会被展开。

图片来源：vlasta2, bluefootedbooby on flickr.com [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)]

但科学家们发现，癌细胞里的DNA，看起来有些不一样。

2014年，发表在《科学》杂志上的一篇论文发现，癌细胞里存在一种叫做“染色体外DNA”（extrachromosomal DNA，缩写是ecDNA）的特殊DNA。顾名思义，它并不像传统的DNA那样被压缩在染色体中。而且，这种DNA能让癌细胞发生快速变异，与癌症治疗的耐药性有关。2017年，在《自然》杂志上，研究人员们又发现，带有致癌基因的ecDNA，其出现的频率要比预期高出非常多！在健康的人类细胞里，几乎看不到它们的痕迹。而在将近一半的人类癌症里，都可以观察到ecDNA。

而在这项研究里，利用超结构成像技术、光学测绘、以及全基因组测序分析，科学家们对ecDNA有了进一步的认识。

▲使用扫描电子显微镜，我们在癌细胞里看到了染色体DNA（蓝色箭头）和ecDNA（橙色箭头）（图片来源：Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego）

具体来看，科学家们指出，ecDNA是一种特殊的环状结构，看起来有点像细菌里的质粒DNA。而结构上的分析则表明，这类独立于染色体存在的环状DNA，在表达上并不怎么受限，而是很容易就启动转录和表达的程序。不幸的是，在这些DNA上，往往都是一些致癌基因。因此，癌细胞能够熟练地使用ecDNA，启动大量致癌基因，帮助它们快速生长，并对环境快速做出反应，产生耐药性。

更可怕的是，当癌细胞发生分裂时，这些ecDNA并不像染色体那样，会被平均分配。相反，一个子细胞里，可能获得大量的ecDNA，而它上头可能全是致癌的基因。这样的细胞也会更具危害。2017年，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一项研究也证实，在非小细胞肺癌患者中，癌细胞的突变数量是多是少，并不会影响患者的预后。相反，基因拷贝数变化越多的患者，癌症就越难治，他们的预后也就越差。

图片来源：参考资料[4]

“这是一个颠覆性的发现。癌细胞ecDNA与普通DNA的形状不一样，这个发现有非常重要的潜在价值。它不但能帮助我们理解癌症的生物学，也会对临床带来影响，”本研究的通讯作者之一Paul S. Mischel教授说道：“通过表明ecDNA是一种环状结构，并且揭露它的表观遗传学结构，我们发现了非常重要的信息。它让我们更好地了解癌细胞里已遭破坏的基因组和表观遗传学组，为其3D结构带来了新的洞见。这在结构基础上让我们理解为何一些特定的癌细胞如此具有侵袭性。”

总结来看，过去的科学家们往往专注于哪些基因与癌症相关。现在我们知道，这些基因的位置也同样重要。值得一提的是，就在2个月前，一家名为Boundless Bio的生物技术公司获得了4600万美元的融资，想要抑制癌细胞内ecDNA的产生和代谢，其共同创始人Howard Y. Chang教授也是这项《自然》研究的通讯作者之一。在融资的新闻稿中，他们信心满满地指出，靶向ecDNA的创新疗法将会是化疗、靶向疗法、免疫疗法后，癌症治疗的第四次革命。他们能否兑现诺言？让我们拭目以待。

参考资料：

[1] Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N. et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5

[2] Vicious circles: Ring-shaped DNA provides cancer cells with a malignant twist, Retrieved November 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--vcr111819.php

[3] 癌症免疫疗法之后就是它，这家公司哪来的底气？Retrieved November 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247492875&idx=1&sn=97ce76ee5da3856df8509d8073d5077d

[4] Mariam Jamal-Hanjani et al., (2019), Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1616288

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