今日《细胞》揭示新冠病毒入侵细胞的关键，有望带来新的治疗思路

▎药明康德内容团队编辑  

今日，顶尖学术期刊《细胞》杂志在线发表了一篇关于新冠病毒的论文，揭示了新冠病毒入侵细胞所需的关键蛋白，并指出一种已经过临床验证的蛋白酶抑制剂在细胞实验中展现了抑制效果，有望成为潜在的治疗方案。值得注意的是，这篇文章虽然已经得到了同行评议，并已被《细胞》接受，但还没有完成最终的校对工作，因此文中可能存在一些细节上的错误。《细胞》表示，之所以提前把这篇文章发表出来，是为了尽早让更多人看到其中的信息。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问该论文的在线版本。

让我们言归正传。新冠疫情爆发以来，科学家们做出了大量的研究工作，也揭示了新型冠状病毒在序列上与SARS病毒的相似性。因此，也有一些科学家们猜测，这些序列上的相似性，可能代表这两种冠状病毒入侵细胞的过程也很类似。

具体来看，冠状病毒的S蛋白是入侵细胞的“攻城锤”。其中，S1亚基能与细胞表面的受体结合，让病毒与细胞相连。同时，在蛋白酶的作用下，S蛋白的特定位点会被切开，促进病毒包膜与细胞膜的融合，从而让病毒进入细胞。

从过去的经验看，SARS病毒结合的是细胞表面的ACE2受体，而入侵细胞也需要一种叫做TMPRSS2的蛋白酶的作用。而考虑到新型冠状病毒与SARS病毒序列的相似性，很多人也猜测新冠病毒利用的同样是ACE2受体。事实上，最近的一些研究也提供了大量证据来支持这一说法，譬如新冠病毒的S蛋白与ACE2受体有很高的亲和力，两者结合的冷冻电镜结构也得到了解析。

▲相关阅读：今日《科学》：科学家揭示新冠病毒S蛋白高清结构，有望助力疫苗和诊疗技术开发（图片来源：Jason McLellan/Univ. of Texas at Austin）

那么新型冠状病毒和SARS病毒，是否是使用同样的受体入侵细胞呢？研究人员们先做了一个很快的实验，用这两种病毒去感染一系列细胞。结果表明，这两种病毒能感染的细胞类型几乎完全一致，也暗示它们可能采用了类似的细胞受体。而后续的序列比对也发现，SARS病毒与ACE2受体结合的几个关键氨基酸，在新型冠状病毒中同样保守存在。而另一些不结合ACE2的冠状病毒，其受体结合域里的关键氨基酸，则没有出现在新冠病毒里。这些结果也支持新冠病毒能结合ACE2受体的观点。

接下来，则是一个关键的实验。研究人员们使用了一种特殊的细胞系，叫做BHK-21。通常情况下，它对SARS病毒和新型冠状病毒不敏感，这两种病毒也无法有效入侵BHK-21细胞。随后，科学家们分别在BHK-21细胞里表达了ACE2受体、DPP4受体（MERS病毒使用的受体）、以及APN（另外一种不严重的冠状病毒结合的受体）。结果表明，只有在表达ACE2受体的情况下，新型冠状病毒和SARS病毒才能有效入侵BHK-21细胞。此外，抑制ACE2的血清，也能够抑制新型冠状病毒和SARS病毒入侵BHK-21细胞。这些结果有力地表明，ACE2受体正是新型冠状病毒入侵细胞所需结合的受体。

▲只有表达ACE2受体后，新冠病毒和SARS病毒才能入侵这些细胞（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们的下一个问题，则是新冠病毒是否也像SARS病毒一样，使用类似的蛋白酶，来切开S蛋白，从而入侵细胞。对SARS病毒而言，CatB/L和TMPRSS2两种蛋白酶都可以起到协助病毒入侵的作用，而后者的作用更为关键。

在研究中，科学家们使用了一种不表达TMPRSS2的特殊细胞系，以单独评估CatB/L的作用。他们发现当抑制CatB/L的活性后，新冠病毒和SARS病毒都失去了入侵细胞的能力，表明CatB/L这种蛋白酶在新冠病毒入侵细胞的过程中也有着作用。

另一方面，研究人员们也评估了TMPRSS2这种蛋白酶的作用。他们发现一种叫做camostat mesylate的蛋白酶抑制剂可以有效抑制TMPRSS2的活性，并部分抑制新冠病毒入侵细胞。而如果将camostat mesylate与一种叫做E-64d的CatB/L抑制剂联用，可以完全抑制入侵细胞的过程。综合以上这些结果，研究人员们认为新冠病毒和SARS病毒一样，入侵细胞时，也同样需要CatB/L和TMPRSS2两种蛋白酶。

▲一些蛋白酶抑制剂能够在细胞实验中抑制新冠病毒进入细胞（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们在论文的讨论环节里指出，能够抑制TMPRSS2活性的camostat mesylate已经在日本获批上市。尽管它被用于完全无关的适应症，但本研究里的一些发现依旧表明，它可能具有抗病毒的潜力，是一个潜在的治疗思路。我们期待科学家们在这个方向上继续探索，早日检验这一可行性。

参考资料：

[1] Markus Hoffmann et al., (2020), SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052

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