40年等待终成正果！大分子突破血脑屏障，科学家们取得重要进展

▎药明康德内容团队编辑  

本周，《科学》子刊《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）同期报道了两篇由Denali Therapeutics公司发表的研究论文。论文中，这家生物技术公司介绍了一种全新的技术，能帮助大分子突破血脑屏障，进入大脑。这也意味着在40多年的不断尝试下，我们终于取得了可喜的进展。

神秘的大脑屏障

说到血脑屏障的历史，还要追溯到100多年前。当时，后来的诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在研究如何用染料给不同的组织和器官染色。他发现在注射染料后，一些动物全身的器官都被染上了颜色，唯独大脑是个例外。他把原因简单地归于大脑的吸收力不够。

▲保罗·埃尔利希教授（图片来源：Harris & Ewing / Public domain）

后来，他的一位学生做了另外一项实验，直接将染料注射进了动物大脑的脑脊液中。这一次，他观察到了截然相反的结果：脑组织被完美地染上了色，但身体其他部分却没有被染上色。

基于这些发现，当时的科学家们推断，在中枢神经系统和身体的其他部位之间，存在某种神秘的屏障，阻止了物质的自由流通。起初，人们以为屏障效应是血管造成的。而如今我们知道，血脑屏障由紧密相连的内皮细胞组成。

由于血脑屏障的存在，很多生物大分子无法从血液循环中进入大脑，从而限制了许多药物的使用——如果它们无法进入大脑，自然也就无法治疗大脑里的疾病。

自此之后，许多科学家们就在探索突破血脑屏障的方法。这一探索，就是几十年的时间。

特洛伊木马

在上世纪80年代，华盛顿大学（University of Washington）的威廉·班克斯（William Banks）教授提出了一个“特洛伊木马”式的设想。

▲一些科学家期望用特洛伊木马的方式，把药物大分子送进大脑里（图片来源：after the Vergilius Vaticanus / Public domain）

我们已经知道一些特定的大分子，能够通过结合血脑屏障上的特定受体，被运送到大脑内。这个发现给科学家们带来了启发——如果我们把一些抗体/抗体片段连接到具有治疗潜力的大分子上，这些抗体/抗体片段又恰好能结合血脑屏障上的特定受体，我们是否就能暗渡陈仓，把这些大分子偷偷送入大脑内呢？

这个策略听起来很简单，实行起来却非常困难。40年过去了，人们至今没有在探索中取得成功。班克斯教授在美国化学会旗下的C&EN杂志的报道中说：“我有时在想，‘特洛伊木马’的设想，可能引诱药企们走进了死胡同。”

而这两篇发表在《科学》子刊上的论文则表明，这条死胡同走通了。

搭便车的技术

我们说回Denali Therapeutics公司。该公司的创始人Ryan Watts博士曾在基因泰克（Genentech）公司领导神经科学领域方面的研究，将大分子突破血脑屏障，也是他为之努力了10多年的方向。

在第一篇论文里，该公司的研究人员们开发了一种新型的技术。它们使用了抗体的Fc片段，并不断诱导它们发生突变，直到它能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体” （transferrin receptor）。顾名思义，在通常情况下，这种受体负责把含有铁的“运铁蛋白”运输进大脑。

而当突变的Fc片段与运铁蛋白受体发生结合后，也就具备了被后者运输进大脑的潜力。如果再在这个Fc片段上连上大分子药物，不就能让它们搭上便车，进入大脑了吗？

▲特殊的Fc片段，能让生物大分子“搭便车”，进入大脑（图片来源：参考资料[1]）

为了检验这个想法的可行性，科学家们将靶向BACE1的Fab片段与上文中提到的Fc片段连在一起，做了测试。BACE1是参与β-淀粉样蛋白形成的一种酶，人们认为抑制BACE1，就能抑制β-淀粉样蛋白沉积的产生。

在小鼠和猴子体内，科学家们果然发现，这些新设计的融合蛋白能够有效突破血脑屏障的阻碍，并减少这些动物大脑里的β-淀粉样蛋白水平。该结果也对这一技术进行了概念上的验证。

有望造福人类患者

人们曾希望用BACE1抑制剂来治疗阿尔茨海默病，但多个临床试验却都以失败告终。因此第一项研究更像是一个概念验证，临床上的应用相对不明。为了评估这一技术治疗人类患者的潜力，科学家们开展了第二项研究。具体来看，他们将一种叫做IDS的酶连接到了Fc片段上，希望将它们送入大脑，治疗因这种酶的缺乏引起的亨特综合征（Hunter Syndrome）。

而小鼠实验的结果表明，相比直接在血液里注射这种酶，添加上Fc片段后，能将大脑里的酶含量提高20倍！此外，这些酶也能发挥生物活性，有效减少大脑中其底物的水平。值得一提的是，研究人员们在整个大脑内都观察到了这种酶的分布，也从侧面支持了这种递送方法的潜力。

▲Denali的科学家们计划在今年6月启动临床试验，评估该技术在人类患者中的潜力（图片来源：Denali官方网站）

接下来，Denali公司期望用这种创新技术，去治疗罹患亨特综合征的人类患者。按计划，该临床试验将在今年6月开始招募。倘若临床试验取得成功，无疑将在更多类似的疾病领域中得到应用。

“（突破血脑屏障）曾经是一个非常令人沮丧的领域。但我认为在这两篇论文里，他们打出了一个漂亮的本垒打。” 班克斯教授点评道。

总结

正如在第二篇论文中所说的那样，这些数据彰显了这一技术帮助大分子药物突破血脑屏障的潜力。我们也期待这些临床前的好结果，能够在人类患者中得到重复，早日为许多大脑疾病带来新的治疗方案。

本文题图来自Pixabay。

参考资料：

[1] Julie C. Ullman et al., (2020), Brain delivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle in mice, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1163

[2] Mihalis S. Kariolis et al., (2020), Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1359

[3] Denali Therapeutics Announces Publication of Two New Papers Describing Its Blood-Brain Barrier Delivery Technology in Science Translational Medicine, Retrieved May 29, 2020, from https://denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7566

[4] Denali Therapeutics unveils blood-brain barrier delivery system, Retrieved May 29, 2020, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/neuroscience/Denali-Therapeutics-unveils-blood-brain/98/web/2020/05

[5] Denali unveils new way of crossing blood brain barrier as the big neuroscience bet enters its clinical years, Retrieved May 29, 2020, from https://endpts.com/denali-unveils-new-way-of-crossing-blood-brain-barrier-as-the-big-neuroscience-bets-enter-its-clinical-years/

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