《自然》：真是绝了！科学家发现癌细胞竟会把自己伪装成比正常细胞健康的“赢家”，然后通过未知手段干掉健康的邻居 | 科学大发现
The following article is from 奇点网 Author 奇点糕
小时候经常听父母说，你不好好学习多掌握一门技能，怎么在社会激烈的竞争中活下来。哎我现在不是活得也挺好，虽然房车不自由，但好歹小龙虾自由啊。有吃有喝，这日子就过得下去了。
然而细胞们竞争压力比我们大得多。万万没想到，身体内每个细胞都时刻盯着自己邻居的健康状况，万一有哪个细胞表现得稍稍落后，马上就会被大部队主动淘汰掉！
今日《自然》杂志发表了一项来自西班牙科学家团队的成果，研究者们发现了人体细胞中一种全新的细胞竞争机制，健康指纹[1]。而癌细胞可以利用这种机制，伪装成超级健康的细胞，把周围正常细胞残酷淘汰掉。
哇，替细胞们感觉鸭梨山大啊~
零和博弈游戏……图源 | pixabay
这个健康指纹（fitness fingerprints）其实指的是一种特别的细胞表面蛋白，名字也很好玩，叫做花蛋白（Flower，FWE）。研究者们第一次发现它的神奇作用，是在果蝇身上[2]。
这个蛋白很有趣，虽然它是由单个基因表达的，但是在转录过程中，会有两种不同的RNA剪接方式，最终生成两种不同的蛋白亚型，FWE-win和FWE-lose。
看名字，赢家组和输家组，身份一目了然。表达FWE-win表示细胞年轻、健康，而表达FWE-lose就说明细胞老化、受损。看这两种蛋白的相对数量，就能判定细胞的强弱。
实际上，组织中的细胞们时刻都在观察邻居的健康状况。如果某个细胞表现得更loser，那么其他的winner就会把它消除掉，以保证整个组织的健康和完整。要注意的是，这个机制得紧挨着的细胞之间才有作用。
Loser没有生存下去的价值……说着说着我眼泪都要掉下来了……
图源 | giphy.com
这个优胜劣汰的机制虽然听上去残酷了点儿，但是对组织的正常发育、损伤后组织再生和防止早衰还是非常重要的，可以说是一个保护我们健康的正向机制。
除非它被肿瘤劫持了。
也不知道癌细胞在哪里学的，它们也能表达FWE-win，而且比正常的健康细胞邻居数量更多。这样一来，在只认健康指纹的细胞们眼中，癌细胞就变成了一个身高体壮肌肉多的超级健康偶像，反而衬得原本健康的细胞像个loser。
结果可想而知。
通过高超的伪装技巧，癌细胞诱骗正常组织杀掉了它健康的邻居，给自己的生长腾出了空间，实在是非常的狡猾。
这项发现在2010年的时候发表在了《发育细胞》上，当时研究者们想，虽然FWE这个基因是广泛保守的，但是人类中未必也有同样的机制。
“健康指纹可以非常有用，但考虑到它会让肿瘤更有侵袭性，健康指纹也会带来显著的癌症风险。对于果蝇这样的短命物种来说，这样的权衡尚且接受，但对人类这样的长寿物种来说，风险就太大了。“通讯作者如是说。
然而谁能料到，健康指纹竟然在人类中也存在！
研究者找到了人体内的同源FWE基因，一般来说会叫它C90RFT或CACFD1，不过咱们把它记成hFWE就行了。
这个hFWE同样会通过RNA剪接产生不同的产物，与果蝇不一样的是，人体内共存在四种FWE蛋白，就按数字排序命名吧。其中hFWE1、hFWE3是FWE-lose，hFWE2、hFWE4是FWE-win。
看这张动图，红色的是表达hFWE-2的细胞，绿色的是表达hFWE-1的细胞。它俩放在一起培养，最开始还是一片绿，很快loser就被干掉，变得红色更多了。
惨！
那么人类肿瘤能利用hFWE么？
研究者找来了四种人类组织样本，恶性肿瘤、良性肿瘤、肿瘤附近组织和正常组织。前两种选择的是人类乳腺癌和结直肠癌，后两类也是取的对应患者的组织。
接下来就是分析这四种组织中FWE-win和FWE-lose的含量了。结果很能说明问题，咱们总结成几条来说。
第一，正常组织中
FWE整体表达就不多，FWE-lose比FWE-win要少。第二，无论良性肿瘤还是恶性肿瘤，
FWE-win表达显著增加，而且恶性肿瘤比良性肿瘤多。第三，最可怕的是，肿瘤附近组织似乎被肿瘤影响了，它们明显表达了更高水平的
FWE-lose，细胞死亡组织丢失的程度也更高，恶性肿瘤周边尤甚。
表达FWE-win的肿瘤会诱导周边组织表达FWE-lose
这个变化大到什么程度：只看细胞间FWE-win和FWE-lose的水平，判断是不是恶性肿瘤能有86.3%的准确率。
得，甭猜啦，人类肿瘤也会伪装精神领袖。肿瘤自己高表达FWE-win，同时还诱使附近细胞表达FWE-lose，两相结合共同促进恶性肿瘤生长。
我能说啥，我只能给自己点首loser。
好在，搞清楚了其中奥妙，癌细胞的小心思我们也可以利用一下。既然癌细胞的扩张要依赖健康指纹，那从中作梗说不准就能一定程度上遏制肿瘤了。
简而言之，让癌细胞和基质细胞分别处于win/lose状态，给小鼠接种！
果然，如果基质能够胜过癌细胞，那么小鼠可能就不会长出肿瘤了。不过直接用发卡RNA去拮抗FWE，只能说减少了肿瘤的体积、抑制了肿瘤发展，还达不到消除癌细胞的目的。
竞争结果一目了然
为了让治疗效果更好，研究者尝试结合化疗。这个就非常成功了，看图！
hFWE shRNA+化疗能够大幅度杀灭肿瘤
但是吧，这个健康指纹机制基本还是个黑匣子机制。Loser细胞是怎么死的呢？FWE什么时候表达成win什么时候表达成lose是谁控制的呢？一个RNA为啥会有不同的剪接方式？促癌突变和FWE有没有关系？
这些问题的答案我们暂时未知，但可以看看18年的一篇解读文章
只能说生命真复杂，细胞压力真大。
而我现在要去努力工作了，我可不想被淘汰啊！
编辑神叨叨
想到细胞间时刻在互相监视，我就有种old brother is watching you的感觉……
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-019-1429-3
[2]https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(10)00218-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1534580710002182%3Fshowall%3Dtrue
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-019-02161-y#ref-CR4
[4]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/ccft-oc071919.php
本文作者 | 代丝雨
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