荣获诺贝尔奖的“免疫疗法”背后的故事

（转自：百时美施贵宝中国（Bristol-Myers-Squibb））

 一场举世瞩目的“世纪同框”  

不论是一言不合就发糖的CP同框，“姐妹情深”的塑料同框，还是“狭路相逢，终不能幸免”的活久见同框，身处娱乐至死的时代，说已经见惯了各种同框画面确实不为过。但在2018年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单上的这场“世纪同框”，却依然令整个世界为之瞩目。

来自美国的詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）教授和来自日本的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，这两名科学家的跨洋“合体”，绝非为了组CP博大众眼球，而是由于他们多年来在肿瘤免疫学上的开拓性贡献和原创发现，推动了免疫学研究的进程，促使了癌症治疗领域革命性新药的问世。1

拥有涉及CTLA-4阻断剂治疗用途专利、被称为“CTLA-4抗体”之父的Allison教授，对肿瘤免疫学的贡献主要包括了：率先提出免疫检查点的概念、最早在小鼠实验中证明CTLA-4对免疫细胞T细胞具有“刹车”功能，对其进行“阻击”，就能解除T细胞受到的束缚，从而全力对抗癌细胞。

作为利用PD-1/PD-L1抗体进行免疫治疗的专利发明人，Honjo教授的贡献主要是首次发现免疫检查点PD-1是激活免疫系统中T细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

默默无闻地在实验室里“潜水”多年的肿瘤免疫治疗，终于在诺贝尔奖的奖台上，喜提“官方奖章”，Slay全场！

诺贝尔生理学或医学奖的奖章，上有医学之神，手执一本打开之书，正自岩石间收集泉水，为身侧病中少女解渴。奖章上刻拉丁文，译为“新的发现使生命更美好”。

 是重大突破还是“圈地自萌”？

尽管免疫疗法如今大放异彩，但当时间倒流回三十余年前，情况却大相径庭。

大凡新思路、新理论“初现江湖”，大多都还只是个“病娇柔弱身”，脆弱有如温室里的花朵。一出场就自带BGM效果的，毕竟少之又少。

免疫疗法也不例外，其实早在1996年，在加州大学伯克利分校的Allison教授就首次把免疫检查点阻断的新思路带到了这个世界，他的团队在实验室里开发的“抗CTLA-4”，在小鼠体内抑制肿瘤取得了突破性的研究成果。

可在当时，免疫疗法这枚超级“萌新”的诞生并没有得到大多数人的祝福，反而遭到了来自多方的质疑——“过于激进”、“太玄了”、“试验证据不够充分”……质疑的声浪一浪接一浪。

免疫疗法俨然陷入了“圈地自萌”的境地，鲜少有人理会。

     不因非议，而被定义    

而对于心怀信念的科学家来说，免疫疗法的这场发现之旅，无论有多艰难、遭受多少非议，都battle不过“追求真理”的决心！

在“杠精”质疑中仍未轻言放弃的Allison教授并不孤单。

在太平洋彼岸，与Allison教授冥冥之中遥相呼应的正是来自日本京都大学的Honjo教授。作为“检查点阻断”理论的忠实拥趸，Honjo教授和他的团队早在1992年就克隆到了PD-1分子。他们后续的研究表明，PD-1和CTLA-4类似，如果CTLA-4抗体能激活人体免疫系统里T细胞的抗肿瘤活性，那么PD-1抗体应该也能达到同样的效果！

另一位和免疫疗法“相逢何必曾相识”的则是陈列平教授。PD-1在癌症治疗上的应用绝对少不了他。陈列平教授和他的团队在1999年“揪”出了肿瘤的“帮凶”PD-L1（当时被称为B7-H1）——这个“帮凶”诡计多端，“陷害”免疫系统里的战斗部队T细胞，帮助肿瘤细胞瞒天过海，助其行凶作恶。在一项关键的实验里，陈列平教授和他的团队证明了靶向PD-L1的抗体，可以阻止T细胞继续受害！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”

      马逢伯乐，日行千里       

1999年，肿瘤免疫疗法漫长的“水逆期”终于盼到了破冰的机会——一心研发CTLA-4抗体的Allison教授与彼时“身怀绝技”（拥有在小鼠体内开发人源抗体这项独特技术）的Medarex公司达成协议，开始着力研发针对CTLA-4的抗体药物。

2005年，在日本四处碰壁的Honjo教授，也正式和Medarex“结盟”，开始推动PD-1抑制剂的研发。

2009年，百时美施贵宝（BMS）正式接过Medarex的“接力棒”。拥有了Honjo专利的独占实施许可 —— Honjo专利（在美国、欧洲、日本获得专利）涵盖了PD-1抗体在癌症治疗中的使用。

此外，BMS还拥有Allison专利的独占实施许可—— Allison专利涵盖了CTLA-4抗体在癌症治疗中的使用。

至此，曾长年不被看好的肿瘤免疫治疗插上了“翅膀”：更多的研发投入、更强的技术支持、更聚焦的创新研发方向，肿瘤免疫治疗的研发需求，BMS通通都安排上了！肿瘤免疫治疗不再是圈地自萌地自说自话，而是装上了加速器，走上了高速开发的日常 ——

▪2011年， Yervoy®（ipilimumab，伊匹木单抗注射液）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为全球首个获得监管机构批准的CTLA-4抗体药物。

▪2014年，Opdivo®（nivolumab，纳武利尤单抗注射液）在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。

▪2015年，Yervoy® （ipilimumab，伊匹木单抗注射液）联合Opdivo®（nivolumab，纳武利尤单抗注射液）治疗方案获美国FDA批准，成为全球首个也是目前唯一获批的免疫肿瘤联合治疗方案。

▪2018年6月15日，Opdivo®（欧狄沃™）（nivolumab，纳武利尤单抗注射液）被中国国家药品监督管理局批准上市，成为首个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物。

▪2018年10月1日，詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）教授和本庶佑（Tasuku Honjo）教授凭借其在肿瘤免疫治疗方面所作出的开创性贡献获得诺贝尔生理学或医学奖。1他们的研究成果促成了Yervoy® （ipilimumab，伊匹木单抗注射液）和Opdivo® （nivolumab，纳武利尤单抗注射液）的开发。

从不搞花式炫技、亦不拼土味情话博眼球，回望肿瘤免疫治疗一路披荆斩棘的历程，是科学家们和研发团队几十年如一日的低调和孜孜求是的努力，是每一步都“来真的”。

*Yervoy®（ipilimumab，伊匹木单抗注射液）尚未在中国获批。

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Reference:

1． Press release:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org.Nobel Media AB 2018.

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/

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