未来可期: 免疫治疗让肺癌向潜在治愈越来越近

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大部分人“谈癌色变”，将癌症视为绝症，正是因为过去癌症确诊后患者生存期特别短，少有患者可以活过三年五年，晚期肺癌活过5年的患者比例甚至不足5%。

随着现代医学的发展进步，癌症5年生存率，即确诊癌症后活过5年的患者所占的比例已经越来越高。癌症已经慢慢成为一种慢性病。近期，国家多部门联合印发的《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年》，明确到2022年，“癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体癌症5年生存率比2015年提高3个百分点”的总体目标，不低于43.3%。

肺癌是我国死亡率和发病率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亚型 ，占比高达85%。因此，提高NSCLC的5年生存率是此次癌症防治攻坚战的关键战役。

帕博利珠单抗因其在NSCLC一线治疗五年生存率高达23.2%被更多中国肺癌所熟知，他们十分关心帕博利珠单抗在中国的应用情况：中国病人参与的临床研究是否也能达到这一目标？怎样才能用好PD-1药物？怎么才能成为幸运的5年存活者？为此，癌度有幸在2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会期间采访了肺癌专家吴一龙教授。

吴一龙教授 

广东省肺癌研究所名誉所长

广东省人民医院终身主任

免疫疗法成为延长NSCLC患者5年生存率的重要法宝

在出现靶向治疗和免疫治疗之前，晚期肺癌的五年生存率几乎为零，有报道称1%，这基本上就是没有。晚期肺癌第一个重大转折出现在本世纪2004年，就是靶向治疗，第二个重大转折点则是2013年的免疫治疗。这两个治疗手段的出现革新了晚期肺癌的治疗理念。

靶向治疗的发展得益于我们对基因组学认知的进步。对于一些EGFR突变的肺癌病人，他们可以使用对应的靶向药物，生存时间获得了延长。基因突变的这部分病人获得了受益，但是对于更多没有驱动基因突变的肺癌病人，他们不能受益于靶向治疗。所以尽管出现了靶向治疗，但晚期肺癌病人的5年生存率只提升到5%-10%左右。

随着免疫治疗的出现，我们对于没有基因突变的病人也有了有效的治疗手段，那些不能从靶向治疗受益的患者正是免疫治疗的优势群体。KEYNOTE-024研究结果显示，一线帕博利珠单抗单药治疗PD-L1高表达肺癌的三年生存率达到了43.7%。

今年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了帕博利珠单抗对晚期/转移性NSCLC患者的长期生存随访数据，显示帕博利珠单抗一线治疗的5年生存率为23.2％，二线及后线治疗的5年生存率为15.5%，PD-L1高表达患者达到29.6%，这些数据让晚期肺癌人群切切实实地感受到了帕博利珠单抗为代表的免疫疗法所带来的希望。

得益于免疫治疗的出现，之前由靶向治疗苦苦支撑的晚期肺癌5年生存率终于获得了跃进，可以达到15%-25%，但这只是晚期肺癌方面的进步。另外，我们还可以继续在肺癌的早期介入方面发力，结合早期筛查、早发现、早治疗。由于一期肺癌的5年生存率可以达到90%，基本上可以实现临床治愈，因此，吴一龙教授对肺癌治疗能达到国家对癌症防治的总体目标大有信心。

中国患者更能从帕博利珠单抗治疗中获益

大型Ⅲ期临床试验KEYNOTE-042结果显示，帕博利珠单抗对中国患者的疗效和全球范围的结果基本一致，甚至优于全球。对于一线接受帕博利珠单抗的PD-L1阳性、无EGFR/ALK突变的局部晚期/转移性NSCLC中国患者，不论PD-L1表达高低，均较化疗显著改善了总生存期（OS）。从数据上分析，中国获益数据优于全球。比如PD-L1 阳性的全部人群中，全球人群的进展或死亡风险只能减少19%，而中国患者的死亡风险减少了接近40%。

吴一龙教授对该结果的解读是，帕博利珠单抗单药治疗中国人群的疗效与全球结果是一致的，并且在数字上我们是优于全球的数据。基于这样的结果，中国患者可以放心使用单药免疫疗法。

免疫疗法开启NSCLC去化疗时代

为了摆脱化疗的痛苦，使患者的受益最大化，科学界孜孜以求“去化疗”的抗肿瘤替代方案。

如下图数据显示，帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性、无EGFR/ALK突变的NSCLC中国患者一线治疗，所有患者的中位生存期PFS和总生存期OS均优于化疗。

对药物而言，安全性和疗效同样重要。化疗药物较免疫疗法有更多的副作用，如骨髓抑制、脱发、免疫力下降等，影响患者的生活质量及对药物的耐受性。

以帕博利珠单抗为代表的免疫疗法，以其卓越的安全特性获得临床的肯定和推荐。帕博利珠单抗单药使用的安全性较化疗药物显著提高，3-5级药物相关的不良事件发生率从化疗药物的68％下降至17％。

吴一龙教授认为，总体而言，免疫治疗的安全性是完全可控的，中国人群的安全性和全球的数据没有大的区别。因此，对于PD-L1表达大于50%的病人，权威的指南均将帕博利珠单抗的单药治疗作为优先推荐。

无论PD-L1有没有表达，帕博利珠单抗均能起效

帕博利珠单抗单药治疗的临床试验是针对PD-L1阳性的NSCLC患者，那么对于PD-L1阴性的患者使用帕博利珠单抗能不能获益呢？

答案是肯定的。

今年6月份在ASCO年会上更新了KEYNOTE-189临床试验结果。结果表明，对于无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，不论PD-L1表达高低，是否表达，帕博利珠单抗联合化疗的疗效都远优于化疗。

如上图所示，帕博利珠单抗联合化疗使OS提高了一倍（22.0个月 vs. 10.7个月），死亡风险减少了38%～48%。尤其是对于PD-L1阴性的患者。

帕博利珠单抗已通过临床实践证实其能提高晚期肺癌患者的5年生存率。它在针对肺癌的众多临床试验中证明了它的疗效及安全，这些临床试验不论单药或联合化疗均显著提高了患者的生存期，且具有较低的不良事件发生率。

吴一龙教授总结道，帕博利珠单抗无论是单药还是联合化疗，所有关于NSCLC临床试验的效果都奠定了我们现在晚期NSCLC的一线标准治疗的基础。目前晚期非小细胞肺癌的一线治疗已经离不开帕博利珠单抗的参与。

PD-L1是否需要检测，专家有话说

既然PD-L1阴性的患者可以使用帕博利珠单抗联合化疗。那么我们为何还需要检测PD-L1呢？直接使用帕博利珠单抗联合化疗不久可以了吗？这个问题恰如上面所提到的，患者如果PD-L1高表达，那么在帕博利珠单抗的基础上加上化疗的受益是有限的，但是却需要承受化疗带来的副作用，这是得不偿失的。

吴一龙教授表示，PD-L1表达与帕博利珠单抗为代表的PD-1单抗药物关系密切，能指导医生精准化给药：

✨  PD-L1高表达―→建议帕博利珠单抗一线单药治疗。

✨  PD-L1低表达―→两者皆可，根据患者体能状态进一步判断。

✨  PD-L1阴性―→建议帕博利珠单抗联合化疗。

2019年8月30日，我国批准丹麦DAKO公司生产的PD-L1检测试剂盒上市。在这一试剂盒获批之前，临床医生和病理学家完成了大量的前期准备工作，经过层层培训和质量考核，目前全中国大概有200多家医院的几百位病理科医生有能力精准检测PD-L1表达。这也为我国患者进行PD-L1检测打下了很好的基础。

践行，为提升中国患者生存率而做好每一步

征程万里风正劲，重任千钧再扬鞭。当前，国家对癌症诊治提出了更高的要求，将癌症彻底变成一种大部分人可以活过五年甚至十年的慢性病。

在免疫疗法的日益普及和方案优化的大环境下，吴一龙教授表达了对国家癌症总体目标的信心和肯定。帕博利珠单抗能使更多初治的肺癌患者大幅受益，能让PD-L1高表达患者有了“去化疗”的新选择，对中国患者的疗效尤其显著。相信以帕博利珠单抗为代表的免疫疗法，将为全球及中国患者带来希望。

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参考文献：

Gadgeel SM, et al. KEYNOTE-189: Updated OS andprogression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro)plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastaticnonsquamous NSCLC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9013).

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