继获批肠易激综合征之后，Tenapanor再次传来喜讯，治疗CKD透析患者高磷血症的关键性3期试验达到主要终点

Original Dopine 药时代 2020-09-09

关键词：Tenapanor、肠易激综合征、CKD、高磷血症

喜讯！近日Ardelyx公司研发的Tenapanor在治疗慢性肾病（CKD）透析患者高磷血症的关键性3期试验PHREEDOM中，达到了主要研究终点。这是继今年9月份，Tenapanor被FDA批准用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）之后，该药物再次传来利好消息。而且Ardelyx也计划将于明年中期向监管部门递交该适应症的新药申请，未来一旦获批，tenapanor有望成为唯一一款可控制CKD透析患者血磷浓度的非磷酸盐粘合剂疗法。

Tenapanor是一款在胃肠道局部抑制钠/氢交换蛋白3（NHE3）的抑制剂（NHE3在小肠和结肠表面表达，主要负责吸收食物中的钠离子），其治疗IBS-C的作用机制是通过抑制NHE3的功能，减少钠离子在小肠和结肠的吸收，导致水份向肠道内分泌，从而加快肠道蠕动导致粪便疏松。而其降低血磷是因为Tenapanor可以减少胃肠道从食物中摄取的钠离子量，从而增加胃肠道细胞中质子的浓度，由于升高的质子浓度可以抑制胃肠道细胞上的紧密连接，从而降低磷酸盐的吸收。值得一提的是，Tenapanor虽然会选择性抑制钠离子和磷酸盐的吸收，但不会影响肠道对其他离子、分子和营养物质的吸收，并且Tenapanor几乎不被人体吸收，最终会随排泄物排出体外，副作用发生的可能性比较低。

PHREEDOM三期研究为期一年，共纳入564名CKD透析患者（这些患者的血磷水平在6 mg/dL和10 mg/dL之间）。研究中安慰剂组患者接受磷酸盐结合药物sevelamer治疗52周，Tenapanor治疗组患者前26周每天接受两次Tenapanor，然后进入长达12周的随机停药期，在此期间要么继续使用Tenapanor，要么接受安慰剂。撤药期过后，作为长期安全性延长的一部分，患者随后继续进行了三个月的研究。该研究的主要终点是从接受26周治疗期结束至12周戒断期就诊的疗效分析中，接受Tenapanor治疗的患者与安慰剂组的血清磷变化差异。

最终研究数据显示：Tenapanor治疗组患者的血磷浓度平均比安慰剂组低1.4 mg/dL，具有统计学意义上的显著改善。且在26周的治疗期内，77%接受Tenapanor治疗的患者的血磷浓度较基线时降低了2.0 mg/dL。安全性方面，Tenapanor通常耐受性良好，腹泻是最常见的不良事件，发生率为52.5％，且大多数情况下被认为是轻度至中度。不过在开放标签治疗的26周期间，16％接受Tenapanor治疗的患者由于腹泻而中止治疗。

而且在此之前，Ardelyx公司做的一项关于Tenapanor联合磷酸盐粘合剂治疗CKD透析患者高磷血症的三期临床研究AMPLIFY（该研究包括236例接受血液透析的CKD患者）也达到了主要终点。该研究结果显示：与磷酸盐粘合剂的单独治疗相比，Tenapanor与磷酸盐粘合剂的联合治疗使血磷浓度显著降低，每星期大约有两倍多的患者达到了<5.5 mg/dL的血磷浓度治疗目标。此外，截至2019年11月17日，仍在进行中的4期临床研究NORMALIZE数据显示，42%接受一个月以上Tenapanor治疗的患者的血磷浓度达到4.6 mg/dL以下的正常水平，这与透析预后与实践模式研究（DOPPS）的数据相比，提高了45%。

以上研究表明，无论单独使用还是联合磷酸盐粘合剂，Tenapanor对于CKD透析患者的高磷血症都有效，这将奠定Tenapanor未来在治疗高磷血症患地位。未来一旦获批，Tenapanor很有可能成为CKD透析患者高磷血症的基础疗法。而且Tenapanor一粒小药丸，与磷酸盐粘合剂相比，更方便患者服用。

关于高磷血症

高磷血症是指患者血液中磷酸盐浓度高出正常水平的情况，本身没有明显的症状，但血液中磷酸盐浓度长期偏高会影响钙磷沉积，引起低钙血症，进而引起继发性的甲状腺功能亢进，肾性骨病等等，还可能引起严重的心血管并发症。高磷血症是正在接受透析治疗的慢性肾病（CKD）患者中一种常见且严重的疾病，这是由于肾脏是负责调节磷平衡的重要器官。研究表明血磷浓度>5.5 mg/dL是透析患者心血管发病率和死亡率的重要危险因素，因此其常见的治疗目标是将血磷浓度控制在5.5 mg/dL以下。统计数据显示在主要发达国家，有超过74.5万名透析患者受此影响。

目前，磷结合剂是高磷血症唯一批准的治疗方法，而传统的磷结合剂包括碳酸钙、醋酸钙、氢氧化铝，新一代不含钙铝的磷结合剂有碳酸镧、盐酸/碳酸司维拉姆。不过还有高达50%的患者尽管服用磷结合剂还无法达到并维持其目标血清磷水平，该领域仍亟需新的治疗药物。

参考资料：

[1] Ardelyx Receives FDA Approval for IBSRELA (Tenapanor), an NHE3 Sodium Transport Inhibitor, for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome with Constipation. Retrieved September 12, 2019

[2] Phase 3 PHREEDOM Study Results Conference Call Presentation，Retrieved December 3, 2019