火热的PARP抑制剂，不可不知的肿瘤靶向药

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类负责将ADP-核糖基团转移至靶蛋白质从而影响各种细胞过程的蛋白质超家族，在维持基因组稳定性和调节信号通路等方面发挥着不可替代的作用。

依据PARP家族成员各自的结构域和功能的特征可将其大致分为四种不同的类型：DNA依赖性PARPs，包括PARP1，PARP2，和PARP3；端锚聚合酶(Tankyrase)，包括PARP5a (Tankyrase1)，PARP5b (Tankyrase2)；CCCH(即Cys-Cys-Cys-His)PARPs，包括PARP7，PARP12，PARP13；macro PARPs，包括PARP9，PARP14，PARP15。其余的PARP家族成员如PARP4，PARP10 等，因它们具有不同的域结构，则无法纳入这四种类型[1]。PARP1是PARP家族中最主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90 %以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。PARP2与PARP1功能类似，但两者在底物的选择上不同[2]。

图片来源：ResearchGate

PARP抑制剂已经发展到第3代，以PARP-1与其抑制剂的复合物单晶结构为基础来进行药物设计。PARP抑制剂的构效关系表明富有电子的芳香环，有氢键的受体和供体，并且酰胺键N上至少有1个活泼H是保证其活性的关键。目前选择性好，活性高的PARP抑制剂主要有苯并咪唑甲酰胺类、酞嗪酮类和三环吲哚内酰胺类等[3]。PARP1是PARP家族中最主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90 %以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。目前上市的PARP抑制剂基本上是PARP1抑制剂，多是模拟其NAD+底物烟酰胺部分的结构，芳酰胺结构为这类抑制剂的最主要结构特征，通过与PARP1的NAD+烟酰胺部分结合位点特异性结合，PARP1抑制剂可以阻止PARP1对底物蛋白的ADP-核糖基化，“捕获”PARP1、DNA复合物，使得PARP1不能从DNA受损部位释放，从而阻止DNA的损伤修复作用[4]。

图片来源：Spandidos Publications

一

PARP抑制剂的研究进展

1、上市药物情况

目前全球上市的PARP抑制剂有5个，具体信息如下：

备注：销量时间周期2020.3-2021.3，数据来源IMS

2、据不完全统计，从在研药物的适应症看，其中针对乳腺癌药物16个，卵巢癌药物12个，激素难治性前列腺癌药物10个，小细胞肺癌药物9个，输卵管癌药物8个，转移性胰腺癌药物8个，腹膜肿瘤药物8个，子宫内膜样癌药物6个，转移性胃癌药物6个，转移性结直肠癌药物5个。

3、从在研药物的企业上看，其中AbbVie拥有药物3个，AstraZeneca拥有3个，Merck拥有2个， Clovis Oncology拥有2个，Jeil Pharmaceutical拥有2个，National OncoVenture拥有2个，NewGen Therapeutics拥有2个，Nuvation拥有2个，Rakovina Therapeutics拥有2个，Ribon Therapeutics拥有2个，Zydus Cadila Healthcare拥有2个；此外，国内企业海创药业（2）、百济神州（2）、再鼎药物（1）、恒瑞（1）、正大天晴（1）也均在该领域进行布局。

4、将目前处于临床阶段的药物情况统计如下：

二

重点药物介绍

目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是olaparib（奥拉帕利）、niraparib（尼拉帕利）、fluazolepali（氟唑帕利）以及pamiparib（帕米帕利）。

1、奥拉帕利

奥拉帕利是由阿斯利康开发的全球第一个获批上市的PARP抑制剂，已被FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者，其在其它肿瘤中的作用也逐渐被发现，有望成为一种广谱的抗肿瘤药物。2019年，奥拉帕利在国内获批用于BRCA突变卵巢癌的一线维持治疗，该获批主要基于SOLO1三期研究结果。研究结果显示，奥拉帕利单药用于BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗，将中位无进展生存期（PFS）延长了接近3年（安慰剂组中位PFS是13.8个月，预估奥拉帕利组中位PFS不低于49.9个月），降低了70%的疾病进展或死亡风险。在奥拉帕利组中，有60%的患者在3年内无疾病进展，而安慰剂组的比例为27%。

2、尼拉帕利

尼拉帕利是由再鼎药业开发，2017年3月在美国获批上市，2019年在中国获批上市，是第一个本土参与开发的治疗卵巢癌的1类新药，是第一个被证明能让非BRCA突变患者获益的PARP抑制剂。它的III期临床数据曾在《新英格兰医学杂志》上发表，结果显示每日口服尼拉帕利一次，携带BRCA突变的患者的中位PFS从传统的5.5个月一下子延长到21个月；对于没有BRCA突变的卵巢癌患者，使用尼拉帕利的PFS是9.3个月，相较于对照组3.9个月，延长了近6个月。

3、氟唑帕利

氟唑帕利是由恒瑞医药开发，2021年在中国正式获批上市。FZOCUS-2研究显示，氟唑帕利对于有BRCA基因突变的患者来说效果显著，可以降低85%的复发或死亡风险，且对于包含有基因未突变患者的铂敏感人群来说，PARP抑制剂氟唑帕利同样能降低患者75%的复发或死亡风险。此外，氟唑帕利探索晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的FZOCUS-1研究也在积极进展中，FZOCUS-1研究不仅将进一步验证氟唑帕利在卵巢癌一线维持治疗中的疗效，更通过创新性联合小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼，挖掘PARP抑制剂与抗血管生成药物之间的协同作用，为卵巢癌患者的无复发生存带来更多可能。 

4、帕米帕利

帕米帕利是由百济神州开发，2021年正式通过NMPA附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。本次获批是基于一项 1/2 期临床试验的关键性2期部分临床结果，显示晚期铂敏感卵巢癌(PSOC)患者中的中位随访时间为17.0个月，客观缓解率（ORR）为68.3%（95%CI：57.1，78.1），中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月（95% CI：10.97，20.73）；晚期铂耐药卵巢癌(PROC)患者中的中位随访时间为11.6个月，ORR为31.6%（95%CI：12.6，56.6），DoR为11.1个月（95%CI：4.21，16.59）。

展望

PARP家族成员在细胞中发挥着极其重要的作用，在维持基因稳定性、保持端粒长度以及细胞应对外界刺激的响应等方面发挥着不可替代的作用。然而，目前尚有一些家族成员在亚细胞定位、生物化学功能等方面不甚明了，需要进行更加深入细致的研究。同时，如何基于PARP家族成员间结构的差异来设计并合成具有高度亚型选择性的小分子PARP抑制剂是目前该领域开发人员面临的主要问题[5]。随着对PARP蛋白结构研究的不断深入，相信具有高度亚型选择性的PARP抑制剂将继续被发现并陆续走向临床。

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