重磅license out频现，如何定义百济神州？

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..............近日，“license out之王”百济神州又又又出手了。海外大药厂诺华宣布，以3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额，获得了百济神州TIGIT抗体的海外权益。年初，诺华刚刚斥巨资引进了百济神州的PD-1抗体替雷利珠单抗，总交易额超过22亿美元，首付款也是高达6.5亿美元，创下国内创新药license out之最。悄然间，中国创新药走向全球的时代已经来临，而百济神州一跃成为出海军团中最靓的仔，缔造了一个又一个历史。重磅交易频频，持续得到海外大药厂的认可，足以说明百济神州研发及BD实力。只不过，这对于百济神州来说，或许还不够。市场对市值2000亿元人民币百济神州，有着更高的期待，期待它能在下一个十年，成为与海外巨头扳手腕的Big pharma。这样一来，除了研发和BD能力，还要有过硬的海外商业化能力。毕竟，一个木桶能装多少水，是由最短的那块木板决定的。这也关系着，我们究竟该如何定义百济神州。

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当之无愧的“license out之王”

一直以来围绕着百济神州这家公司的争议颇多。有人怀疑百济的商业模式，也有人质疑大手笔烧钱究竟能留下什么？

但是，关于百济神州是国内“license out之王”这件事，相信没有人会怀疑。2017年，在还未有一款产品上市之时，百济神州便与新基达成合作，共同开发PD-1单抗。根据当时的协议，新基向百济神州支付2.63亿美元的现金首付款，溢价35%的1.5亿美元股权投资，最高9.8亿美元的里程碑付款。同时，百济还获得了新基在中国获批产品的独家运营和商业化授权。这一交易堪称教科书式BD，至今这笔交易在国内创新药license-out排行榜中，仍名列前茅。虽然新基被收购后，替雷利珠被退货，但百济神州凭借强大的BD能力将其卖出了更高的价格。2021年1月，诺华以6.5亿美元首付款，15.5亿美元里程碑以及20-30%的销售分成引进百济神州的替雷利珠。这一次，百济神州刷新了国内license-out交易的首付款记录。短短11个月后，百济神州宣布，又与诺华达成了一项重磅交易。就在昨天（12月20日），百济神州与诺华达成合作协议，诺华将获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。为此，诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额以及20-25%的销售分成。据不完全统计，过去几年，预付款超过1亿美元的license-out交易超过10笔，而预付款超过3亿美元的仅4笔，其中两笔交易出自百济神州之手。百济神州PD-1抗体、TIGIT抗体与诺华的两项交易预付款即接近10亿美元，总协议金额超过50亿美元，其BD实力强悍如斯。当然了，对外授权凶猛，也是其研发实力的有力证据之一。

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PD-(L)1的黄金搭档

回到这次交易的主角TIGIT单抗。作为PD-(L)1的黄金搭档，诺华大手笔买下TIGIT单抗的权益并不意外。

说起PD-1，大家并不陌生。PD-1单抗的出现开启了肿瘤的免疫治疗时代，让恶性肿瘤无药可治的局面成为过去式。虽然PD-1疗效优异，但是一个不容忽视的事实是，还有相当一部分人无法响应PD-1免疫抑制剂，且PD-1使用过程中仍有着免疫相关的不良反应。因此，如何让更多的人响应PD-1检查点，且不增加副作用的免疫抑制剂，成了新的临床需求。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是一种主要在T细胞和NK（自然杀伤细胞）表面表达的免疫检查点蛋白。肿瘤中的CD155、CD112等分子可以结合TIGIT，通过多种途径抑制T细胞和NK细胞的活性。因此，将TIGIT抗体与TIGIT结合，可以恢复T细胞和NK细胞活性。但TIGIT抗体单药治疗肿瘤的效果有限。好在临床前试验显示，与单一的PD-1阻断相比，PD-1和TIGIT的共同阻断能够增强抗肿瘤免疫。在罗氏的临床二期实验中，TIGIT与PD-1联用的有效性也得到了验证。根据罗氏公布的PD-L1单抗+TIGIT单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC（非小细胞肺癌）的2期临床试验数据，在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中进行的探索性分析显示：在PD-L1与PD-L1+TIGIT的试验组中，ORR（客观缓解率）分别为24.1% VS 69%，mPFS（中位无进展生存期）分别为4.1个月VS 16.6个月，DOR（中位缓解持续时间）为8.2个月 VS 15.7个月，安全性方面两组差异较小。可以看到，罗氏的PD-L1单抗+TIGIT单抗联合用药展现出良好的效果。这也使得市场对TIGIT单抗的未来充满期待。并且，与PD-1百家争鸣的情况不同的是，TIGIT单抗的研发竞争者要少得多。在TIGIT单抗的研发中，目前进入临床3期的主要有四家公司，分别为罗氏、百济神州、默沙东、吉利德。其中，罗氏的Tiragolumab研发进展最快，百济神州紧随其后。目前，百济神州已开展2项3期、5项2期临床试验；适应症布局方面，瘤种覆盖了非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌等大适应症。TIGIT和PD-1药物联用效果可期，百济神州临床进度靠前，这也是为何诺华愿意重金牵手百济神州的原因。

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如何定义百济神州

虽说license out被认为是BD能力以及创新药企研发实力增强的证明，但对百济神州来说，只有BD突出，似乎还不够。

对于市值2000亿人民币的百济神州，市场早已经不是将其定义为Biotech，而是Biopharma，以及未来最有可能站上全球舞台的Big pharma。根据药企的规模及发展程度不同，业内将药企分为Biotech、Biopharma、Big pharma。
Biotech即生物科技公司，指的是体量较小的药企，以研发创新药物为核心业务的药企。Biotech通常只负责研发而不负责商业化，在药物研发进入2/3期临床后，将产品授权给大型生物制药企业，或是将公司整体出售。Biopharma即生物制药企业，指的是体量中等的药企，企业不仅负责药物研发，还负责上市后的生产、商业化等各个环节。这种公司不仅要做药物临床研发，生产药物，还要做销售，考虑盈利。Big pharma即大型制药企业，指的是体量大，具备强大的研发、BD和全球商业化能力的企业。不同阶段的创新药公司，天花板不同，估值自然也会不尽相同。那么，我们该如何定义百济神州呢？
如果说是Biotech，与海外市值几十亿美元的Biotech相比，几百亿美金市值的百济神州体量过于庞大了些。如果说不是biotech，百济神州在研发、BD、销售能力一体的构建过程中，长板、短板都很突出。论BD能力百济神州是当之无愧的BD之王；论研发能力，百济神州也已经证明，PD-1替雷利珠、BTK抑制剂泽布替尼乃至还未上市的TIGIT单抗。除此之外，还有过人的胆识，研发投入在国内一骑绝尘，过去5年研发总费用220亿，去年一年就花掉了84.49亿。但商业化能力，仍是百济神州需要向外界证明的。就以海外来说，虽然其BTK抑制剂在海外销售不差，但凭此证明其海外商业化能力，还远远不够。根据其科创板招股书，公司在美国、欧洲商业化团队超过190人；但目前看来，其海外商业化除了BTK抑制剂外，主要还是以license out的方式进行。License out虽是药物在海外铺开的捷径，但对百济神州来说，却很难帮助其完成海外销售网络的搭建和商业化能力的验证。从Biotech到Big pharma，从来都不是一件易事。但也只有完成这一跃，百济神州才能更进一步。文／方涛之

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