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药时代编者按
FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士是中国制药界同药们熟知的一位FDA官员、资深专家。他曾经到访过中国，来过张江。药时代曾经做过系列报道。近期，Pazdur博士和同事撰写了一篇关于PD-1/PD-L1赛道扎堆、内卷、Me-too等现象的文章，发表在《新英格兰医学》杂志上。药时代认为这篇文章非常重要，现在推荐给大家，希望对中国行业和企业有点滴帮助。水平、时间有限，错误难免，欢迎批评、指正！
Rick Pazdur医学博士（图片来源：AACR）尽管肿瘤免疫疗法的发展提高了常见癌症患者的总体生存率，带来了重要的治疗进展，但全球检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitor）类药物的快速扩张在很大程度上缺乏协调，造成了很大的浪费。当谈到美国和世界范围内PD-1/PD-L1抗体的过度开发状况时，FDA的两位顶级癌症医生，FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士和肿瘤疾病办公室代理副主任Julia Beaver医学博士呼吁全球加强行业协调。两位专家于2021年12月15日在《新英格兰医学》杂志上发表文章“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”。文章题目翻译成中文，就是“检查点抑制剂开发的狂野西部”
虽然FDA已经批准了7款针对PD-1/PD-L1通路的抗体，涵盖了超过85个肿瘤学适应症，但目前仍有2,000多项临床试验进行中，评估至少33款PD-1/PD- L1抗体。
药时代编辑做了一个简单的搜索。当输入“PD-1”这个词，ClinicalTrials.gov官网显示2903项研究。进一步的筛选，现正在recruiting的还有1343项。我们没有做仔细的分析，相信有不少是联合疗法临床研究。（图片来源：ClinicalTrials.gov）令Pazdur医学博士和Beaver医学博士感到遗憾的是，目前的形势下，许多公司希望采取熟悉的、较短的捷径来争取加速获批。截止当下，已上市的PD-1/PD-L1药物的适应症中的45%是通过加速审批（Accelerated Approval）这一途径获批的，通常是只做了单臂试验，之后的验证性随机临床试验显示出不一致的结果。两位资深专家建议遏制这种盲目过度开发的热情，重点应该集中在：
拥有已批准的检查点抑制剂的药企与开发和PD-1/PD-L1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际合作，而不是开发'me too'药物。
FDA现在警告开发检查点抑制剂的申办方不要为了药物批准而在难治性疾病患者中进行单臂试验。
两位专家强调，声称正在开发“更好的”检查点抑制剂的申办方，应该将他们的药物与已经批准的药物进行直接的头对头比较。尽管这些产品具有相似（如果不是完全相同）的作用机制、安全性和有效性，但遗憾的是，没有证据表明此类头对头随机试验正在系统地进行中。今年早些时候，FDA召开了肿瘤药物咨询委员会（Oncology Drug Advisory Committee，简称ODAC）会议，审查PD-1/PD-L1领域的加速批准，会中FDA官员提出这些看法。彼时FDA考虑10个“命运待定”的加速批准，有4个适应症因低响应率（12%~19%）而被自愿撤回，3个适应症在ODAC会议之后被撤回，1个被转换为针对更有限的适应症的常规批准，还有2个适应症仍在等待试验的完成和FDA审评。默沙东的Keytruda（K药）是关注度最高的PD-1/PD-L1新药之一。因为Keytruda未能在验证性临床实验中产生预期的治疗效果，今年4月30日，FDA的肿瘤药物顾问委员会投票反对将Keytruda用于胃癌的三线治疗。2个月后，默沙东主动撤回该加速批准。
尽管PD-1/PD-L1赛道竞争激烈，获得批准的公司并未在价格上展开竞争。两位专家分析了这些新的检查点抑制剂中有多少目前以与之前获批的产品相似或更高的价格销售。更重要的是，联合疗法使情况进一步复杂化。这些开发计划通常不分开考虑组合成分的影响，这是有问题的，因为新抗体的安全性和有效性尚未确定，而是基于已被批准的检查点抑制剂进行推断，这在法规上是行不通的。而使用多种体外诊断测试来选择特别有可能对此类药物产生反应的患者，进一步显示了开发计划之间缺乏协调。FDA已经批准了三种不同的检测PD-L1表达的伴随诊断，具有各种临界值的肿瘤突变负荷（TMB）诊断方法也在开发中。TMB诊断方法衡量的指标是癌细胞内基因突变数量，可指明细胞是否更有可能被识别为异常并受到身体免疫系统的攻击。对于这些不同的测试方法是否识别相同的患者群体，目前还没有达成共识，而且大多数检查点抑制剂的适应症已在未根据生物标志物状态而选择的人群中获得批准。下一步研发的可能结果是，确定复杂的遗传特征是免疫治疗获益或缺乏获益的最佳预测指标，而这将需要对产品和适应症进行更严格的标准化。
Pazdur博士还对在美国境外进行的尚未获批的检查点抑制剂的临床试验表示担忧，其中许多来自中国药企，这些试验完全或主要在中国进行。
一些试验针对主要发生在亚洲的疾病，例如鼻咽癌，在美国招募的人数很少，西方公司忽略了这方面的药物开发。然而，一些申办方采用了策略，重复已批准的检查点抑制剂的试验，以获得美国对该适应症的批准。这些申办方受益于先前试验的结果、终点、统计计划和效果大小等方方面面的知识，从而降低了他们的风险。如果这些药物是在美国被开发，用于已有批准药物的适应症，则可能需要进行大型非劣效性试验，将新的检查点抑制剂与已获批的抗体进行头对头比较。检查点抑制剂正在早期疾病中进行测试，包括在辅助治疗和新辅助治疗临床试验中，以及在可能最终为许多患者提供治愈的新型组合疗法中进行试验。两位专家指出，这种检查点抑制剂的“无节制的快速增长” 导致了药物开发的“狂野西部”，结果就是商业化申办方、临床试验和冗余的开发计划蜂拥而至。对PD-1/PD-L1药物开发的关注热度已经远远大不如前，但是，对PD-1/PD-L1药物赛道拥挤、扎堆、内卷等现象进行批评的热度还很高。中国新药研发处于一个快速发展的阶段，出现问题不足为怪，有的时候，矫枉过正，及时发现、修改，亡羊补牢，犹未为晚。
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