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撰文 | 胡静秋

现在全世界将近十亿人遭受的不同神经和精神疾病健康的困扰，尤其是对中低层收入的国家。值得庆幸的时候目前基础研究、临床研究不断的进步，使得疾病早期诊断、精准治疗已经运用到临床诊疗中。在去年2020年精神科神经领域研究也是硕果累累，有大量的研究登到顶级期刊，今年创新的研究更多关注神经精神领域，新的治疗药物和方法涌现不断。为了增强神经领域的拓展交流，提高新药研发质量加速新药研发进程，本次DIA特设了研讨会，关注这个领域的研发。

中国科学院上海药物研究所信息中心情报研究部副研究馆员王春丽：“全球神经精神领域治疗药物研究进展（2021）”

从全球市场现状上来看，全球神经精神领域处方药市场波动不大，美国是主要市场，中国、日本居于其后。本领域全球治疗管线在不断的增长，近十年的药物研发数目较之前增长一倍，但是研发失败率偏高，停研率达到60%，高于抗肿瘤、心血管等药物。

中国作为重要战略市场，国内外药物研发企业纷纷在中国开展药物上市申报和临床研究。从治疗领域来看，神经精神领域居于第五大市场。上市及在研药物数目位仅次于美国，并持续增长。我国神经精神领域创新药物研发近年来增长迅速，并具有以下特点：

• 神经精神领域研发以化学药为主导的，生物制品只占2%的市场份额。

• 原研药的市场在不断的扩大，2019年在总体原研药占到了总体市场的45%，相比前几年有很大的增长。

• 我国研发管线相对年轻，临床一期药物占了绝大多数。

神经精神疾病临床需求仍然存在较多的未满足，比如AD、ALS、PD等神经疾病目前还没有很好的疾病修饰疗法来阻碍疾病的进展。我国该领域市场仍将保持较好的增长趋势。抗体药、细胞疗法和基因疗法在神经精神疾病治疗带来突破性进展，尤其是遗传性罕见病。我国神经精神疾病创新药研发在蓬勃发展，有大量候选药物进入临床早期研发阶段，未来可期。

北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心研究员陈霞教授：神经系统疾病治疗药物在中国大陆的研发现状

陈霞教授首先回顾了截至2019年底在我国临床试验注册网上注册的试验数据分析：

• 根据适应症划分：发现30%都是脑血管病的，其次针对各种各样的神经系统症状的治疗试验，第三个是神经变性病。

• 从时间维度上看研究分期占比：尽管2013年以后呈上升趋势，但是其中43%为生物等效性研究，真正意义上的创新药并不多。

• 创新药和改良新药方面：创新药研发中脑血管类疾病的适应症最多，其次为针对神经系统症状的药物和神经变性病药物。改良新药研发中，最活跃的适应症领域是神经变性病药物。

神经精神系统药物研发困难的原因包括：1）对疾病机制的认识比较欠缺。2）临床前用的动物模型对于真正临床转化预测性比较差。3）作用于中枢神经系统的药物需要通过血脑屏障。4）早期实验中预测性比较差。5）中枢神经系统药物疗效评估指标很多都是事件发生率。6）神经系统本身有很复杂的作用。

临床药理学研究在整个研发过程中，从临床前一直到最后的三期都可以在不同的阶段发挥相应的作用。我们提倡在最基础的药代研究和后续疗效验证研究，增加靶点验证，观察药物是否在作用位点发挥小国，进行机制验证（proof of mechanism）研究。同时充分利用现在有的各种技术包括影像学、基因方面以及对于疾病机制了解，全面性支持药物的研发。

王艺，复旦大学附属儿科医院神经内科教授：“儿童神经系统罕见病的治疗需求”

罕见病是一类发病率极低、病种繁多、症状严重、检测技术和手段极其复杂的一类疾病。它的特点有：单一病种发生率低，患者人数占比少，80%罕见病为遗传引起，60%儿童发病；误诊率高，只有5%的罕见病有切实的治疗措施。我们估计罕见病的病种数超过15000种。罕见疾病对于每个疾病来说，它的发病率和患病人群都是很低的水平，但是因为病种的数量多，所以加起来它累计到的人群总量是很庞大的疾病人群病种。

诊断方面，近60%罕见遗传病的致病基因和相关机制被发现，国际上能进行精准分子诊断的罕见遗传病已超过4600种。二代测序技术是罕见病诊治的转折点，显著提高了诊断阳性率。

罕见病治疗的进展主要集中在有遗传背景和遗传突变机制，或者机制很明确的疾病。从基因突变的水平、转入RNA的突变水平、非编码RNA的干预以及到蛋白质的病变以及代谢通路的异常，以及对临床症候群的干预都在研发。

神经系统罕见病治疗中有一些重要的里程碑性的治疗手段相继涌现，一些替代的治疗，以及相关的干细胞治疗、免疫制剂、激素治疗、基因小分子治疗和基因编辑的治疗，这个领域不断的涌现新的治疗手段。

2018年CDE印发了第一批罕见病目录，其中一神经系统损害为主的有39种，占比超过四分之一。罕见病无论是神经系统还是其他系统的罕见病，它一定是要集聚社会各方面的力量来促进新的药物研发。

张晓东，渤健生物科技（上海）有限公司企业战略及商务卓越运营负责人：渤健全球展望及创新方式服务中国患者

神经系统疾病是全球致残的第一原因，致死的第二原因，有许多未满足的临床需求，有巨大的市场需求，疾病领域包括，阿兹海默病、帕金森病、脊髓侧索硬化症、急性神经疾病（中风）、狼疮和眼科疾病等。Biogen正在众多神经疾病领域中加速管线推进。在罕见病领域，biogen也正采取创新性的支付方式，和政府、保险公司、患者团体沟通，帮助患者降低就医成本，得到同样优质的治疗。Biogene未来计划带来更多产品让更多中国患者获益。

赵倩华，上海复旦大学附属华山医院神经内科教授：从临床角度看阿尔茨海默病的药物研发

我国现有痴呆患者1100万，其中60%为阿尔茨海默病。至2040年，痴呆患者将增长300%。

痴呆及轻度认知障碍患者，高达5000万；记忆门诊（memory clinic）是我国痴呆就诊单元的主要形式；根据中国医师协会数据，我国共2340所三甲医院，96000名神经科医师，其中认知专科医师2000名。医/患比1：5000。

痴呆是一组影响日常生活能力的获得性认知功能衰退的综合征；而阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型。以情景记忆减退是其核心症状，可伴随思维障碍、行为异常等。属于神经退行性疾病，隐匿起病，进行性加重。

阿尔茨海默病新药研发之路困难重重，有效的干预靶点、理想的干预时点和合理的评价指标是AD药物研发的关键问题/难点，主要由于阿尔茨海默病不像单基因遗传病，其病理机制错综复杂。量表的评估包括了很多模块，比如认知、精神行为症状、日常生活能力等，但其评价具有主观性。研究对象的选择上我们治疗关口不断的迁移，带来的困难在于随访时限更长，及由此而来的脱落问题，此外疾病本身的异质性也带来了更多的挑战。

生物标志物进展推动下们诊断标准不断的迭代，从脑脊液标志物、影像学检查到外周血/体液检测的研究，未来可能蓬勃发展。

沈一峰，上海市精神卫生中心机构办主任：创新精神药物研发的中国故事

我国从2008年开始“重大新药创制”科技重大专项的战略布局，希望我国从仿制医药大国通过医药科技和医药产业两个重大历史转变成为创制医药强国。沈博士讲述了三个中国故事，介绍了中国精神领域新药研发的定位、能力和优势。

能力方面：1）政策与监管：我们的监管部门与国际的不同之处在于更着眼于为人民服务。2）专业与技术：医院的核心优势是了解真正满足未被满足的需求，此外根据既往项目的失败经验，帮助规避相应的风险。工具优化越先进越可操作，越容易复制，这个结果就越可靠。3）伦理审查：伦理委员会对于创新药物来说是一个帮助者，帮助研发项目做得更好，更合规。4）规范实施：洞悉质量本质，基于风险，与甲方QM协同。5）国际交流：明确差距，砥砺前行，展示中国实力。

优势方面：1）监管：改革开放，简政放权、放管结合、优化服务。2）资金：金融实力，理性的成功预期，寻找好项目好品种。3）人才：覆盖研发全产业链，“在这个国家更容易成功”。4）效率：勤劳务实，文化传承（把事情做对），问题导向。5）开拓：善于学习，战略规划，站位高远。

我们处于生物医药研发最好的时代，我们希望讲出中国的故事，ARO+的模式有可能会成为亮点。

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