社区交流与分享 l 战无不胜，攻无不克 – 试论药品注册人的作用

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撰文 | 刘志伟

2021年5月22日下午，在今年的DIA中国年会中，由学术社区主导的交流与分享"Exchange&Engage Session"中，DIA RAC （中国药品法规事务社区）针对目前注册中的一些热点话题进行了总结、分享，并对相关的问题进行了讨论。话题涵盖了药品上市许可持有人制度(Marketing Authorization Holder，MAH)，加快上市-特别审批程序，变更管理以及基于风险的核查。

会议由来自和铂医药注册事务总监周芳和思路迪医药注册总监徐娜主持。

李自力博士和苏岭博士为本次活动精彩开场，他们鼓励年轻人多多参加社区活动，为社区发展，为中国RA的发展贡献力量，同时李自力博士也鼓励年轻人应更加关注监管科学现代化等宏观话题，了解新法规新政策出台的背景，预测几年后监管的动态，鼓励药监局与企业之间人才互动，互相传递经验，形成良性互动，开创新时代下药品监管的生态环境。

来自辉瑞中国区药品注册文件出版中心负责人吉申齐对DIA RAC进行了介绍，并预告2021年下半年的RAC活动。

本次的第一个热点讨论“MAH的生命周期管理”，由九州通注册副部长鲍鹏进行分享。

从2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发2015，44号）首次提出开展药品上市许可持有人制度试点，到2020年新《药品注册管理办法》正式实施，全面落实药品上市许可持有人制度，鲍鹏对我国MAH相关的法律法规的实施进程进行了梳理。

在药品开发的整个生命周期中，从非临床研究到临床研究，再到上市后管理，每个阶段都存在需要学习的相关制度和指导原则，比如GLP，GMP， GCP，GVP以及ICH Q10, Q12, Q9和ICH E2，MAH制度也伴随在生命周期的各个阶段。

目前，药品管理办法与生产监督管理办法的关系，已经由过去的物理支撑，演变为化学相容。比如在新法背景下，如何开展持有人转移？鲍鹏对整个转移过程进行了介绍。主要包括签署相关合同，质量协议的讨论，向省局申请生产许可申请/变更，向国家药品监督管理局药品审评中心进行注册/补充申请， 内部变更的评估与申报，潜在的沟通交流，相关的检查检验以及生产上市销售。

在现场，大家也对中等变更的定义进行了讨论，鲍鹏提到如果对于某一变更，法规指导原则中未予以明确，建议企业应该从质量、生产、研发，注册等过程中进行多学科的风险评估，或者可以申请与监管方的沟通交流，进行确认。

第二个热点讨论“药品加快上市注册程序—特别审批”，由来自百济神州高级注册经理刁媛媛进行介绍。

刁媛媛对我国的“特别审批”以及FDA 紧急使用授权 (Emergency Use Authorization ，EUA) 分别从法规依据，定义，标准，特权，撤销政策，时限以及意义进行了对比分析。

我国的特别审批与FDA的EUA，虽然两者应用的大环境相同，均可应用于突发的公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后。但他们又有本质的区别，其一，在我国，经过特殊审批程序上市的产品，可获得注册批件，上市销售，而对于美国的EUA，从研发角度，取得EUA也不意味着新产品的研发终点，也不代表获批，只是一种暂时的授权使用，在威胁解除后，其授权将被撤销或自行撤销。因此对应不同的目标，两者的评价标准和程序不同，对于进入特别审批程序的产品，我国会组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作，而FDA的EUA出于应急考虑，可以放弃对CGMP的要求。

基于对我国特殊审批的介绍，刁媛媛对我国新冠病毒疫苗的特别审批历程进行了总结和分享。

第三个热点讨论“药品变更管理策略制定的考量”，由来自诺和诺德注册事务副总监汪旭和圣方医药注册事务总监李军分别对上市后变更和临床期间的变更进行介绍。

对于上市后变更，在法律层面，药品管理法对上市后变更实施了分类管理，从法规层面，药品注册管理办法和生产监督管理办法，对上市后变更管理建立了基本的法规体系，后续出台的诸多指导原则也对上市后变更做了比较细化的工作。目前随着法律法规以及指导原则的出台，对于变更的管理也越来越明晰，但也存在一些不太明确的点，比如药品审批类、备案类变更的“实施时间”的问题，当前法规或指导原则只是提到了批准后实施或者备案后实施，但是还没有对“实施”本身的详细或者明确的定义，从药品的变更批准或着备案后，从药品生产到上市会经历很多过程，比如进口分包装的产品，会有生产时间，进口时间，以及放行时间。汪旭对三个时间进行了详述，具体对比如下：

对于临床期间的变更，李军将临床期间的变更分为四类，CMC变更，临床研究方案的变更，新的重大非临床和临床安全性信息更新以及行政变更。关于CMC的变更，药监机构出台了很多技术指导原则，对变更类别进行了定义，不同变更可以按照不同的申报方式进行申报和管理。关于临床试验方案的变更，尤其是对于国际多中心的研究方案，可能会有很多次的变更，2015年发布的《国际多中心药物临床试验指南（试行）》中，已经明确规定临床试验方案的修改，应经伦理委员会批准后方能实施，对有可能严重影响受试者安全、显著改变临床试验的风险/受益比、大幅度增加我国受试者入组数量等情况，申办者要向国家食品药品监督管理总局提出补充申请，经批准后方可实施。如果在临床期间，发现了重大的来自非临床或者临床的信息且该信息存在影响受试者安全性的可能，也需要进行变更。关于行政变更，如临床试验期间，申请人发生了变更，原申请人的法律实体已经不存在，从而影响了后续伦理、遗传办的提交和申请，这种情况，只能通过变更临床试验申请人的方式解决该问题，可以与药品审评中心沟通，进行特别说明，进行临床试验申请人的变更。

最后一个热点话题讨论“基于风险的药品注册核查”，由来自翰森药业生物药法规事务副总监陈莉莉和亘喜生物法规事务与非临床开发副总裁于春荣进行介绍。

陈莉莉对五年之前和五年之间关于核查发生的变化进行了回顾。鼓励创新的时代背景是所有药品注册核查的法规的诞生的基础。在2017年12月份，134号公告的发布提出了以审评为核心，现场检查、产品检验为技术支持的审评审批机制。2020年7月1号之后，在新的注册管理办法中，又提出了基于风险的开展药品注册生产现场检查。目前，国家药监部门已经从法规层面建立了两法、两办法和相关管理规定三级体系，为现阶段药品检查体系的建立提供了法规依据。该话题还从配套法规，启动检查，启动时限，沟通交流，核查实施，注册检验，检察员队伍等方面对新注册核查的变化以及挑战进行了总结和讨论。于春荣提到，医药改革这几年，随着国家政策的支持和行业的推动，中国创新药研发进入了跨越式发展阶段，这些变化已经在实际的药品研发过程中充分的体现。在此次DIA年会中，大家也更加深刻体会到“创新”“国际化”和“法规”等几个关键词。新法规下的药品注册核查，包含了新药政策、检查实施、核查要点等方面的变化，这些变化无论对申请人还是对监管机构均提出了挑战。她还提及，在当下各项新政策的环境下，法规事务工作人员作为药品生命周期链条上不可或缺的力量，如何制定药品注册核查的策略，如何让这些改革的红利助力于我们的产品开发，更快的将高质量的产品推向中国市场和国际市场，尽早让患者受益，给我们提出了更多的思考。

在本话题讨论期间，来自上海药品审评核查中心的吴浩老师，就当下的药品监管环境以及注册核查进行了分享。吴老师对新药品注册管理办法进行了简单的概括，也提及到药品注册的工作应该融入到药品生命周期管理的各个阶段，建议注册的部门制定一些质量管理的体系，保证注册的质量。他还提到相对于过去，目前监管体系已经基本理顺，法规也更加明晰。今年国务院发布的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》中，注册监管将会越来越全面、严格，越来越现代化。最后，吴老师结合注册核查的实际案例，从过去的“逢审必查”到现在的基于风险核查进行了分享。

2020年10月份，RAC发布了《药品注册管理办法》蓝皮书第一版。在过去的几个月中，RAC根据最新的法规和行业同仁的意见反馈对蓝皮书进行了更新，并在本次分享活动的最后，发布了《药品注册管理办法》蓝皮书第二版。蓝皮书对药品注册审评程序，沟通交流，药物临床试验，药品上市许可，关联审评审批，加快上市注册，变更管理，MAH，核查检验以及eCTD递交等方面进行了中美欧的对比分析，并进行了总结概括。其主要目的是阐述法规，并结合美国和欧盟的法规要求，基于现有的经验分析我国的现状，与从业同行共勉，从而提高药品注册申报的效率。

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