外国学者主导中国病人资源进行研究引发争议
►发表在生物预印本网站bioRxiv的文章引发争议
撰文 | 叶水送、陈晓雪、邸利会
责编 | 李晓明
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编者按：
当需要用大量中国病人作为标本资源进行研究时，由外国还是中国科学家主导是一个国家资源保护的原则性问题，还是科研实力竞争的具体问题，存在不同的看法，有时甚至引起激烈的争论。
“作者里无一是中国单位。”
“我不是民族主义者，但这种研究有点祖坟被挖的感觉。”
“对中国历史的研究，国际上别人说了算，‘中国人’的研究也是别人说了算。”
7月19日，一篇有关汉族人群大规模遗传数据研究的文章，在一个拥有近四百位国内外华人科学家的群里引起激烈讨论。
该文章2017年7月13日发表在生物预印本网站bioRxiv上，标题为“A comprehensive map of genetic variation in the world’s largest ethic group-Han Chinese”。这篇文章通过分析目前规模最大的汉人基因组数据揭示了中国人群的遗传结构组成，并结合人群的地域分布第一次发现了基因组水平上汉人分布也存在“东西轴向”遗传特征以及人口特征。
无独有偶。在在今年的2月14日，《自然》杂志子刊Science data 也发表了一篇基于同一批数据的研究论文“11670 whole genome sequences representative of the Han Chinese population from the CONVERGE project”，同样对中国人群的遗传及进化特征进行了分析。
令人遗憾的是，这两篇文章的第一作者或通讯作者，均不是来自国内科研单位。
中国人遗传数据“遗落”外国学者手中？
为何如此大规模的中国汉族人群全基因组遗传数据（5300多名重度抑郁症患者及5300多名对照组人群的全基因组测序数据），“遗落”到外国学者手里，而中国学者未能扮演主要角色？
这得从10年前开始的一项大规模中国人抑郁症遗传项目说起。
10年前，由牛津大学、弗吉尼亚联邦大学及中国50多家医院共同参与，成立一个有关于中国人遗传数据的国际联盟——CONVERGE（CONVERGE: China Oxford and VCU Experimental Research on Genetic Epidemiology）。该项国际合作研究的基地设在上海复旦大学华山医院，该医院也是这一国际联盟的中方牵头单位。迄今为止，这仍是中国汉族人群最大的全基因组研究项目。
在该项目官网上展示的领导该研究的4位主要PI，包括英国著名精神病学家及人类遗传学家、牛津大学教授Jonathan Flint、牛津大学临床试验和流行病学研究室高级研究员Yiping Chen、弗吉尼亚联邦大学Kenneth Kendler，以及复旦大学华山医院精神病科主任施慎逊。他们从来自23个省份、45个城市中的58个省级精神卫生中心或综合医院精神科，获得了5303名重度抑郁症患者的全基因组数据，对照组的5337多名患者则主要来自国内综合医院及社区医院，曾经有过轻微治疗的人群。
2015年7月，该项目里程碑式的科研成果发表在《自然》杂志上，研究者发现了两个与抑郁症相关的基因位点。这项研究公布后，在国内外引起热议。《自然》杂志新闻栏目专门刊载一篇文章介绍，并表示，“没什么人能比Flint发现抑郁症与遗传之间的关联，更让人惊讶了。”此前数个有关抑郁症的大规模人群基因组数据研究，均以失败而告终。甚至连Flint本人都对这一成果，感到不可思议。
►上图：2015年发表在《自然》杂志上的研究论文（来源：Nature)。下图：主导CONVERGE 项目的Flint教授（来源：zdnet.com）
Flint和其合作伙伴Kindler之所以选择中国开展这项研究，主要是因为“中国拥有庞大的抑郁症患者人群，而且他们未被诊断”。
中国学者未能主导的国际合作？
同一研究在国内却引来异议，为何这项5303名重度抑郁症患者和5337名健康人群的数据（所有被试均为女性）被外国学者获取，并将相关研究发表到国际刊物上，而国内学者未能共同扮演主导角色或共同主导的角色？
对于2015年发表的这项研究，中国科学院神经科学研究所研究员仇子龙表示：“文章出来时，就（觉得）很有问题了。科研合作是可以的，但是一个不是以中国人为主导，研究对象却全是中国人的研究还是让我们非常吃惊，1万多个全基因组测序数据被全部公布出来，在网上免费下载，他们的做法虽然说‘符合’国际研究的准则，但是在这个对中国人有史以来最大规模的遗传学研究中，中国科学家的角色是什么？”
►该项目的主导者之一Flint教授与各大医院主任的合影，图片截自well.ox.ac.uk
此次bioRxiv论文发表后，再次引发国内研究者热议，而且观点不一。
关注此事的德国癌症研究中心终身研究员刘海坤表示，“根据相关介绍，这是最全、最大、非常纯的汉族人群的数据库。”
浙江西湖高等研究院研究员郑厚峰表示，“其实现在国际上还是很缺少中国人群的数据，国际千人基因组计划第三期（1000 Genomes phase3）只有504个东亚样本。这么大中国样本的测序数据，本应该成为中国人群群体遗传学研究的一个很好的reference panel（参考样本），但很遗憾，为什么这个研究不是由中国人主导的。”
不同的研究机构可通过这组汉族人群重度抑郁症的遗传特征，来分析汉族人群的主要遗传特征，并针对汉族人群来设计遗传芯片，它也可被用来指导临床研究，这对医药研发来说，带来的意义不言而喻。在目前国内制药普遍落后的情况下，显然存在一些不利的局面，国外药厂拿到这批数据，显然会赢得先机。
尽管这项有关中国人群全基因组研究是对国际上全人基因组数据的重要补充。但“疾病的研究当然意味着潜在的药物靶点，所以疾病的研究要求知识产权一定要明晰。”仇子龙表示，“结合到我们现在做自闭症的全基因组与外显子测序研究，也在和医院合作，与合作医院的主任签定各种合作协议等等。国外的研究同行也非常感兴趣，向我表达了合作的意向，但是不是与国外学者合作，怎样合作，我们觉得需要仔细讨论。我不希望中国自闭症人群作为最大的自闭症疾病群体，关键的分析过程被外国科学家主导，我们应该牢牢的掌握核心分析技术。中国的生命科学近年来的飞速发展已经证明我们可以做到世界一流的研究水平。而且现在科技部已经明确发了文，遗传材料和基因组测序数据都不允许出国，我觉得很可能是受到了这篇文章的影响”。
根据CONVERGE项目官网的介绍，该项研究得到了牛津大学伦理审查委员会以及中国方面所有参与医院的伦理委员会的批准。
但是，据国内一位人类遗传资源方面的专家透露，“参与该项目的主要单位，因手续不全，受到了处罚。”曾参与这个项目的一位研究者向《知识分子》证实了这一说法。他表示，这些样本在小医院里收集的，一开始他们好像找过管理部门，但相关管理部门不批准DNA外流，所以他们就选择在国内某知名测序公司进行测序。“遗传资源和数据的保护在国内已实行了十几年，一直挺严格的”。
对于国际上同类研究如何操作的问题，刘海坤表示，“类似研究在德国、欧洲其他地方以及美国审查会非常严。通过比较中美欧获取数据的难易程度，大家就会明白为什么他们会选择在中国做。即使是国际合作项目中涉及基因组数据最多的“国际癌症基因组计划”，出于保护病人数据及隐私的考虑，如果研究者想要从美国TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）服务器获取病人的临床信息，需要经过多步骤的申请和审批，所以能深度挖掘数据的还是少数人。从纯学术的角度来看，科学的主流是讲究数据公开、透明与合作。但这恐怕也很难解释为什么这类研究在中国更容易做。”
“这么大规模资源就白送了，真是奇迹！”上海一位学者在前述神经科学群里表示。
“光保护也没有用，还是要研究能力跟得上。这事发生在其他没有研究能力的小国没什么好说的，中国发生这样的事情刷新了我的认知”。一位在欧洲从事研究的华人学者评论道。
而另一位上海学者对此表达了不同看法。他强调“这事还没有到用中国资源谋中国财的程度”，如果“人家弄出个药来，也是造中国的福。”“从自身找差距更现实。”
上海科技大学生命科学学院iHuman研究所助理教授孙文智向《知识分子》表示，科研的国际合作很重要，“如果是合法采集来的样本，应该被任何科研组织合法的应用，为人类谋福祉。“
“目前，国内很多医院的主任只做临床，不做科研。国外的名教授要合作，就把样本拱手送人，只是为了在发表的顶级文章最后挂一个共同通讯作者名字，事实上，我们本来能自己做好这项工作。国内的遗传学研究水平已经是国际一流，近十几年来在顶级杂志比如《自然遗传学》上发表了非常多的一流论文。实为不为也，而非不能也。况且如果是国际合作，当然可以，但也应该由中国科学家主导。”仇子龙表示。
根据CONVERGE项目官网公开的出版信息，2011-2012年间，参与该项目的国内学者也发表了12篇 SCI文章，只不过这些文章并没有产生太大的影响力。而Flint教授等人拿到这些数据后，发现两个与抑郁症相关的基因位点，并将论文发表在Nature上，引发国际同行关注。
►CONVERGE项目，中方参与者发表的论文，但均在Flint教授发表Nature以前，且并未发现与抑郁症相关的基因，图片截自well.ox.ac.uk
人类遗传资源如何科学利用值得关注
据了解，目前人类遗传资源相关事务所依据的还是1998年，国务院办公厅转发了科技部、卫生部制定的《人类遗传资源管理暂行办法》（国办发[1998]36号）。
据《南方周末》此前的一则报道称，2012年，科技部下属的国家人类资源遗传办公室制定了《人类遗传资源管理条例（送审稿）》，但从2012年到2015年的三年间，该条例并未正式颁布，多是“走过场”。2015年10月，科技部根据《人类遗传资源管理暂行办法》编制并公布了《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可服务指南》，对我国人类遗传资源采集、收集、出口出境行为的审批流程做出了进一步规范和完善，强化了对人类遗传资源活动的全过程管理。
两个事件发生几乎同一时间，是否存在关联，目前尚不得而知。
曾经参与《人类遗传资源保护条例（送审稿）》起草的复旦大学皮肤病研究所所长、安徽医科大学教育部皮肤病学重点实验室主任张学军表示，“在科技部发展司的人类遗传资源管理办公室，每季度都会批一些遗传资源合作的国际项目。只要将来论文发表和专利有中国人在里面主导，责任作者有中国人，或者说成果分享有中国人的话，这些遗传资源是可以跟国外合作的。如果没有的话，就跟上个世纪90年代的基因大战一样，中国的遗传资源就流传到国外去。所以现在不管你是和国外什么合作，只要涉及到基因方面的，国家都要讨论、批准。”
针对此次bioRxiv论文，张学军认为，首先应该弄清楚这些数据从哪里来的，其次中国科学家有东西，应该自己把它做出来。如果是国际合作，是否经过了国家审批？因为很多数据是要公开的，要发表文章。所以国际上可以用这些数据来做进一步研究，这也无可厚非，因为基因是不能专利的，它是人类共有的财富，但基因检测方法是可以申请专利的。
人类遗传资源管理和研究涉及国家生物安全，同时也是推动人类健康福祉的重大战略资源，如何积极保护、合理开发和利用，如何进行规范的国际合作研究，值得多方思考。《知识分子》也将持续关注这一话题。
制版编辑：艾略特丨
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