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卒中治疗(9)评频死卒中的反败手段

John H. Zhang 卒中轶事 2019-07-02

对多数急性卒中病人来说,一般有三种结局:

 

一是运气好,治疗及时,侧枝循环好,或者有自通,病人恢复好。

 

二是如上表述相反,病人出现大梗死,功能残废。

 


三是有20%左右的病人出现急性脑肿胀甚至脑出血,生命垂危 (上图)。

 

第三类情况可以是因为病情重原发的,也可以是因为治疗的副作用而造成的。

 

现在临床上对第三类病人主要使用一种办法,开颅减压,Decompressive Craniectomy, 挽救生命。

 

简单的说就是因为脑肿胀,脑静脉受压,回血受阻,恶性循环。开颅去除几乎半侧颅骨后,脑组织蓬出,静脉压力下降,循环改善。运气好的脑肿胀缓解,病人不同程度残废但生存 (下图)。

 

外科医生再把颅骨重新植回在头上。

 

这种病人当时都处于昏迷状态,开不开颅由家属决定。对于不开颅手术的,则听天由命,凶多吉少。

 


中国近60-70%的卒中是男性,对老婆好很重要,否则届时老婆不同意开颅哟....

 

如上所述,脑肿胀和减压的病理生理大体清楚。脑出血与蛛网膜下腔出血都引起脑肿胀,其中下腔出血的病人中有20%早晚出现全脑肿胀。

 

另外,大面积缺血性脑梗死,尤其有糖尿病的,常见脑肿胀。

 

人的颅腔内有三种主要成分:

 

一是脑组织,一般来说体积在肿胀时是增大的。

 

二是脑脊液,脑肿胀时被牺牲,排出脑外。

 

三是脑中的血液,因为动脉压永远高于颅内压,动脉血容量变化不大。

 

脑中血的70%来自静脉,静脉压低,管壁薄弱,脑肿胀时静脉受压,静脉血减少 (下图)。

 


同时静脉内压增高来对抗颅内压。

 

静脉压升高造成两个恶性循环。

 

一是造成静脉血流减速,毛细血管压力大,渗出增加,进一步加重脑肿胀,而进一步增加颅内压和静脉压。

 

二是造成脑灌注下降,脑缺血,引起交感神经兴奋,增加血压和扩张脑动脉,进一步增加对静脉的压力。

 

因此脑肿胀时脑脊液和脑静脉血减少,为肿胀的脑组织提供更多的空间,这一现象叫 Monro - Kelly Doctrine,也就是 Monro - Kelly 法则。

 

而在封闭的颅腔内脑肿胀时静脉受压这一现象叫 Sterling Resistor Theory,或者 Sterling 阻力理论。

 

按照 Sterling 阻力理论,当颅内压增高时,永远是静脉受压而塌陷,回血减少,加重脑肿胀 (下图)。

 


大概40-50%的正常人有一侧静脉窦或深静脉发育障碍,平时可以代偿,但颅压增高时可能会失代偿。

 

美国华裔急诊/卒中大师在加州大学尔湾分校的喻文贵教授 (下图) 早在2009年即在Stroke 发文,强调静脉发育异常的病人似乎容易死于急性卒中后早期脑肿胀。

 

因此,开颅减压可以纠正静脉压,增加静脉回血,减少脑水肿,成为现在的常规治疗方法。

 


但是开颅去骨瓣有时不被病人家属接受。请记住家属决定是否手术和病人的死活。

 

所以中国医生总说:

 

人类最好的朋友是狗,

而病人昏迷颦死时最好的朋友是医生。

 

我在过去两年遇到两个中国牛人,两个神内医生,他们敢于挑战世界,在脑肿胀致命而病人家属拒绝开颅手术减压时,使用微创手术,在CT定位下,插入导管,直接抽取死亡后的脑组织而减压。

 

我暂称此为内源性减压手术或内减压。

 

对神外医生来讲,这种方法太粗糙,至少应该使用内窥镜,防止在穿破和抽吸中损伤脑血管,但这两个大胆的神内医生居然使用这种手术来挽救生命。

 

这种微创手术容易被病人家属接受,救活了多个病人,虽然有点像开裆裤穿进了殿堂,只看结果,不论过程。

 

对我来说,对这种内源性减压手术应该在理论上探讨。

 

一是去骨瓣减压手术,单纯外部减压,创伤大,有效果,一心一用。

 


二是导管抽吸脑组织 (上图),却可能有两个功能,一是内部减压,创伤小。二是去除坏死的脑组织,减少因为坏死组织造成的二次损伤,改善环境,加速愈合。

 

一石二鸟?

 

现在看一下细胞死亡后的作用。

 

机体组织坏死 - Necrosis,来自古希腊语 “死亡”,指非正常的细胞早死。细胞可以死于缺氧,感染,毒素,创伤等多种原因。

 

细胞死时造成炎症反应。

 

死亡细胞,胞膜破裂,释放死亡物质,或叫 “危险信号 - Danger Signals”。

 

死亡物质像是外来物,立即引起周围组织的炎性反应,激活周围细胞受体,产生炎症介质,炎症细胞浸润。炎症细胞同时释放有害物质,影响组织愈合,导致坏死组织堆积 (下图)。

 


同时危险信号诱导免疫反应。

 

总之,死亡组织抑制新生组织,增加感染机会,抑制机体愈合,所以必须清除。

 

清除坏死组织后伤口才能有效愈合。

 

临床处理是手术或者化学方法清除坏死组织叫 Debridement - 大概叫清创。


从这一点来看,开颅减压只能减少颅内压,但是并不能清除坏死的脑组织。对于大面积脑梗死病人,病人会有长时间的炎症反应,病人依靠自己免疫系统来清除坏死组织。

 

大部分坏死组织无法被清除,转变成疤痕,影响脑组织愈合,更影响神经功能的恢复。

 

外科医生都知道,治疗体内(伤口)感染需要首先应该争取清除坏死组织,然后才是抗生素 (下图)。

 


这一原则适用于全身所有的器官组织,包括脑组织。

 

于是河北的杨金波和沈阳的陈会生就大胆地抽吸了卒中后大面积梗死有严重脑水肿病人的坏死脑组织。

 

这些病人如果不做开颅减压手术是九死一生,而杨陈二位医生利用操作简单的内减压手术把生存率修改成 "九死五生" 甚至更好 (下图)。

 

当然我更感兴趣的是是否这些内减压的病人恢复的更快更好(部分性清除坏死组织),可惜难找对照组,因为不做减压的病人大多都死了。

 



再次强调医生是这类病人最亲密的朋友。

 

内减压手术与开颅去骨的外减压手术病人可以比较,但是涉及到神内外两个科。

 


不想把手机写的血淋淋的,具体操作就省略了,有兴趣的直接找河北巨鹿的杨金波 (上图) 和沈阳军总的陈会生 (下图)。

 

早通,晚通,内减压,各说不一,需要进一步讨论。

 

如前所述,对急性卒中早通的理论探讨,基础的临床前动物实验研究方法似乎是正确的,在动物模型上,先开通,后治疗。

 


但是临床前实验有两个疑惑:

 

临床前转化实验疑惑一,90%的团队使用暂短脑缺血早期开通动物模型,针对0.5%-3%的卒中病人。大多数临床前研究的学者们,以研究“机理”为目的,与临床试验隔离 (下图)。

 

你(临床)打你的,我(临床前)打我的。打的赢就打,打不蠃换个“机理”继续打。

 

临床前转化实验疑惑二,为学术而不是为病人而研究,手段花样百出,技术层出不穷,文章越做越好看,影响因子越发越高,是否对临床有用无所谓。而且,从受体到通道,从蛋白到基因,从凋亡到自噬,从 miRNA 到 miDNA,几千种药物,几百个机理,好像不管抑制什么都有效,而且效果还都差不多。

 


上帝疯了,留下这么多“保命”因素?

 

条条大路通罗马,这几百种机理下埋藏着几条“公共”通道?

 

我们需要有仙人指路?

 

临床转化失败主要是因为临床医生的二个疑惑:

 

一是 “不治”,开通后不做加强的神经和神经血管保护,无视了大批临床前实验证明的 “有效” 药物。

 

二是 “瞎治”,对未通的病人使用神经保护药物,期待药物能够自己 “找路”,有效地到达缺血病灶。

 

对慢性卒中病人,卒中发作一个月后的病人,临床前动物模型的基础研究是稀少的,世界上90%以上的卒中实验室都只研究急性卒中和早通。

 

有一种“永久”性大脑中动脉阻塞模型,基本上代表了慢性卒中的临床前研究,但观察的时间都不长,大多几天,难称慢性,更不是什么永久。

 

才几天就天长地久?

 


相反,临床上对有些慢性轻中度卒中病人做晚期再开通阻塞的血管,晚通,来改善病人情况 (上图)。有时做晚通名为预防,实为治疗,明修栈道,暗渡陈仓。

 

对慢性卒中病人晚通,原则上只恢复血供就是治疗。病人的改善程度与残存的半暗带 - Penumbra - 大小,尤其是介于半暗带与正常脑组织之间的低灌区 - Oligemia - 的功能可能有关。

 

虽然在缺血坏死区中有残留的神经元和小血管,数量应该与卒中严重程度有关,复流后是否枯木逢春,有待观察。

 

晚通后的改善可能是明显的,也可能是渐进的。晚通后与神经血管再生,修复,脑功能刺激的联合治疗尚有待开展。

 

临床试验疑惑三:慢性卒中治疗,包括细胞学治疗,脑刺激,脑-机接口等,都未与血管再通相结合。

 

颠覆现有概念不一定正确,但是可以激发新的想象,在临床前实验和临床试验时重新布局。

 


卒中转化研究,内容繁多,千头万绪,错误百出,积重难返。但是经过两千多年,我们终于认识到卒中是可以治的,早期再通是有效的(桥接和介入取栓对有些病人也是有害的)。

 

两千多年,回顾起来只是一瞬间。

 

大概卒中不是一个病,卒中是多种疾病的一个代名词。

 

只是在多种疾病的基础上,以血管阻塞/破裂的发生为揭开卒中神秘面纱的 “上帝之手”。难怪希波克拉底发明了 “卒中 - Apoplexy" 一词,原意就是病人被上帝之手打倒。

 

但是治疗时不能只考虑 “斩手”,要针对疾病本身,治标更治本。

 

大概卒中需要进一步细分成多种亚型,比现在的更细,每个亚型要有相应的治疗方案。


临床前研究也需要按不同亚型来进行。

 


不说了,感叹吧:

 

上帝之手,掀起卒中神秘的面纱。

为了神秘,扰乱病人行动和说话。

考验医生,蛛丝马迹大浪浪淘沙。

两千年后,卒中仍是神秘一幅画。

 

堵个血管,百种机理都无法解答。

缺血缺氧,坏死来临是那么可怕。

早通晚通,复流后病人出现变化。

起死回生,开始挑战上帝的惩罚。


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