肝癌概述（NCCN临床实践指南开篇）

原创 2016-12-18 黄志锋 指南解读

肝癌是高度致死性癌症，很多发现时已经是晚期，是预后最差的恶性肿瘤之一。众所周知的著名歌手罗文、著名演员傅彪都死于肝癌。

肝癌发病率和死亡率

中国国家癌症中心副主任、中国医科院肿瘤医院院长郝捷院士于2016年1月25日在国际知名学术期刊CA-CancerJClin发表的《2015年中国癌症统计》一文中报道：肝癌在中国男性癌症患者中发病率和死亡率均居第3位，在中国女性癌症患者中死亡率居第4位（详见下面图表）。在美国，2015年估计35,660人被诊断为肝癌和肝内胆管癌。在2015年，约24,550例因肝癌或肝内胆管癌死亡。

肝癌危险因素和流行病学

发生肝细胞癌（HCC，肝胆恶性肿瘤最为常见的类型）的危险因素包括由乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）引起的病毒感染、特定的并发症或条件、以及某些外部来源。例如，慢性乙型肝炎病毒感染是亚洲和非洲HCC的主要原因，而丙型肝炎病毒感染是欧洲、日本和北美洲HCC的主要原因。对美国肝移植中心患者的回顾性分析显示，接近50％和约15％的患者分别感染丙型肝炎或乙型肝炎病毒，约5％的患者具有乙型肝炎和丙型肝炎感染的标志物。

乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清阳性与慢性乙型肝炎病毒感染患者HCC的风险增加相关。大型人群研究的数据也确定了高血清HBVDNA和HCVRNA病毒载量作为慢性感染患者发展HCC的独立危险因素。

与HCC风险增加相关的非病毒性原因包括酒精性肝硬化;遗传性代谢异常（相对罕见），如遗传性血色素沉着症、卟啉症和α-1抗胰蛋白酶缺乏、威尔逊氏病和阶段IV原发性胆汁性肝硬化。过量摄入酒精或环境接触黄曲霉毒素（一种发现于各种谷物中的曲霉属真菌的天然产物）是其他已知的HCC的风险因素。

肝癌的筛查

癌症筛查试验的目的是在无症状的个体的具体情况下找出存在的特定癌症，此时的早期检测对与患者预后具有潜在的有利影响。

AFP和肝脏超声检查是筛选肝癌最常用的方法。

被认为“有风险”并且可能从参与HCC筛选程序中受益的人群包括由病毒性（乙型肝炎，丙型肝炎）以及非病毒性原因（酒精性肝硬化）诱导的肝硬化患者，遗传性血色病（GH），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH），IV期原发性胆汁性肝硬化，α-1抗胰蛋白酶缺乏和与其他原因相关的肝硬化）和无肝硬化的乙型肝炎携带者。其他不常见的肝硬化原因包括继发性胆汁性肝硬化，Wilson病，硬化性胆管炎，肉芽肿性疾病，IV型糖原贮积病，药物诱导的肝病，静脉流出阻塞，慢性右侧心力衰竭和三尖瓣返流.

专家组建议，对于有HCC风险的患者，每6至12个月进行一次超声和AFP检查。

治疗选择

包括手术切除、肝移植、局部治疗（消融，介入，放疗）、全身药物治疗。

肝癌的病人治疗前应该仔细评估。重要的是要重申，存在潜在的肝脏疾病的肝癌患者的处理复杂。此外，肝癌者不同的病因和他们对宿主肝的不同效应可能会影响治疗反应和预后。肝癌患者的治疗，往往需要肝病学家、断层放射学家、介入放射学家、移植外科医生、病理学家、医疗肿瘤学家和外科肿瘤学家的参与，因此需要精心的协调。

手术切除

部分肝切除术是任何大小、没有血管浸润证据的孤立性肿瘤患者的潜在的根治性治疗方法。选择的肝癌患者部分肝切除手术发病率和死亡率均低（在5％或更少的范围内）。大回顾性研究的结果显示，HCC患者接受肝切除术的5年生存率超过50％。一些研究表明，保存肝功能和早期肝癌的选择性患者，肝脏切除可以实现约70％的5年生存率。然而，肝切除术后5年的肝癌肿瘤复发率已报告超过70％。

手术清除具有潜在的肝脏疾病的但同时具备功能的肝实质，所以根据病人的特点、以及肝脏和肝癌的特点小心选择病人便必不可少。必须考虑病人机能状态的评估；合并症的存在已被证明是一个独立的围手术期死亡率的预测因子。同样的，整体的肝功能和推测的未来残留肝的大小和功能，以及与肿瘤相关的技术和肝脏的解剖必须在病人确定有可能施行切除疾病之前加以考虑。

考虑到肿瘤的特点和切除后肝残余的估计，术前影像学对手术计划便必不可少。CT / MR成像可用于肝癌病灶的数量和大小之特性，探测卫星结节、肝外转移、肿瘤对门静脉或下腔静脉的浸润的是否存在，并帮助建立肿瘤血管和胆管结构的位置关系。

肝切除的最佳肿瘤特征是无主要血管浸润的孤立性肿瘤。虽然对于肝切除没有指定肿瘤大小的限制，但是血管浸润和扩散的风险随着大小增加而增加。然而，在一项研究中，10厘米或更大的单个肝癌肿瘤患者约三分之一不存在血管侵犯的证据。然而，宏观或微观的血管浸润的存在被认为是一个强有力的预测HCC复发的因子。尽管最近的回顾性分析结果表明：≤5厘米的单个肿瘤或≤3 cm但个数≤3个行肝切除的选择性病人的5年总生存率为81％，但多灶性疾病和/或有大血管的受侵迹象患者肝切除术的作用仍存在争议。

另一个关键的术前评估包括将对未来术后肝脏残余（FLR）的评估作为术后肝功能的一项指标。CT可以直接衡量FLR，可以计算估计的总的肝脏体积。未来残余/总肝脏体积的比率（减去肿瘤体积即可被确定。专家小组建议，无肝硬化患者这个比例至少20％，Child-Pugh A 级.患者与至少30％-40％。对于FLR/总肝脏体积比低于推荐值而又适于肝切除术的患者，应考虑手术前门静脉栓塞（PVE）。PVE是一种安全和有效的程序，它重新定向流向肝脏的部分血流，随后的外科手术时这种血流仍然存在。这些肝段将诱发肥大，而栓塞的肝部分则出现萎缩。

在最近的分析中，Roayaie等将来自亚洲、欧洲和北美的8656名HCC患者分为四组：1）符合切除标准，进行切除（n = 718）; 2）符合切除术的标准，但未进行切除（n = 144）; 3）不符合切除术的标准，但行切除术（n = 1624）;和4）不符合切除术的标准，并且未进行切除术（n = 6,170）。对于符合切除标准的患者（包括实际未进行切除的患者），接受除切除术以外的治疗与死亡风险增加（风险比[HR]，2.07; 95％CI，1.35-3.17; P <0.001）。对于不符合切除标准的患者（包括接受切除的患者），切除与相对于栓塞的更低的死亡率（HR，1.43; 95％CI，1.27-1.61; P <.001）和其他治疗，钇-90放射栓塞，外束辐射，全身治疗）（HR，1.78; 95％CI，1.36-2.34，P <0.001）。然而，这些患者的切除死亡率比那些消融（HR，0.85; 95％CI，0.74-0.98，P = 0.022）和移植（HR，0.20; 95％CI，0.14-0.27，P < .001）。研究调查者建议，切除标准可能扩大，因为根据当前标准不被认为是切除术的候选者的患者可能仍然受益。

术后辅助治疗

III期STORM试验研究了索拉非尼（一种被批准用于治疗不可切除的HCC的抗血管生成剂），用于经历肝切除或具有治愈意向的消融的患者的辅助治疗。这项国际试验累计了1114例患者，其中62％是亚洲人。130患者随机接受索拉非尼（每日800毫克）或安慰剂，直到进展或最长持续4年。在两个研究组中治疗出现的不良事件高，并且索拉非尼在预期研究剂量下不可耐受（所达到的中位剂量为578mg/每日）。在总生存期（OS），无复发生存和复发时间（TTR）中观察到组间差异无显着性。专家组不推荐索拉非尼作为辅助治疗。

从历史上看，HBV相关HCC患者的术后预后较差。在一项两阶段纵向研究中，入选了780例HBV感染和HCC患者，病毒载量高于每毫升10,000拷贝，与不良结局相关。最近的数据显示，术后辅助抗病毒治疗可能改善预后。在包括163名患者的随机试验中，使用拉米夫定，阿德福韦，地匹福或恩替卡韦的抗病毒治疗显着降低了HCC复发（HR，0.48; 95％CI，0.32-0.70）和HCC相关死亡（HR，0.26; ，0.14-0.50），术后6个月肝功能改善（P = 0.001）。在另一项RCT，包括200例接受R0切除的HBV相关肝癌患者，阿德福韦改善无复发生存率（P = .026 ）和OS（P = .001），相对于未接受阿德福韦的患者.132切除后阿德福韦的死亡率相对危险度（RR）为0.42（95％CI，0.27-0.65; P <0.001）结果表明抗病毒治疗可以防止晚期肿瘤复发（HR，0.35; 95％CI，0.18-0.69;P = .002）。

在最近的一项荟萃分析中，研究人员评估了干扰素作为辅助治疗对HBV或HCV相关肝癌患者的影响[。8项研究的分析表明，干扰素可能改善生存率（RR，0.70; 95％CI，0.58- 0.86; P <0.001），并且当肿瘤大小小于3cm时，降低HBV / HCV相关HCC复发的概率（RR，0.50; 95％CI，0.35-0.72;P <.001）。术后应该与肝病学家讨论个体化潜在使用抗病毒治疗。

免疫治疗开始作为辅助HCC治疗进行研究。 HCC的辅助治疗选择的系统综述包括14项研究（2项免疫治疗研究与277名患者）显示免疫治疗可以防止切除的HCC的复发。在最近的韩国III期随机试验中，活化的细胞因子诱导的杀伤细胞作为HCC的辅助免疫治疗。接受辅助免疫治疗的患者（N =230）相对于对照组中的患者具有更大的无复发生存（HR，0.63; 95％CI，0.43-0.94; P =。 01）。

肝移植

肝移植对早期肝癌患者是一种有吸引力的、具有潜在治愈可能性的治疗方法。它能清除检测到和检测不到的肿瘤病灶，治疗潜在的肝硬化，并避免与FLR较小相关的手术并发症。1996年出版了具有里程碑意义的研究，Mazzaferro等的研究结果发现，对符合不能切除的肝癌会议的具体选择标准（即，米兰标准）的一个亚组病人进行肝移植时，其4年总生存率和无复发生存率分别为85％和92％。这些结果更被最近的研究所支持，这些研究选择肝脏移植患者的标准与上面相同。这些选择标准是由UNOS采用的，因为该标准可以确定一个亚组患者，这些病人因肝癌肝移植的结果可以与无肝癌的终末期肝硬化患者接受肝移植的结果类似。

UNOS标准（直径5厘米或更小的单个肿瘤或直径3厘米或更小的2-3个肿瘤的放射学证据，没有大血管介入或肝外疾病的证据）规定，符合肝移植的患者不应该成为肝切除术的候选人。因此，肝移植通常被认为是早期HCC和中重度肝硬化患者（即Child-Pugh B和C级分的患者）的首选治疗方案，部分肝切除术通常被认为是当肿瘤位置易于切除时，用于一线治疗早期HCC和Child-Pugh A级的最佳选择。回顾性研究报道了早期肝癌患者肝切除和肝移植的相似生存率。然而，没有前瞻性随机研究比较这组患者肝切除和肝移植的有效性。

可以考虑符合UNOS标准（www.unos.org/）且可切除的患有Child-PughA级肝功能的患者的切除或肝移植。存在对于治疗这样的患者优选初始策略的争论。指南建议这些患者在决定最佳治疗方法时由多学科团队进行评估。

过渡性治疗

桥接治疗用于减少肿瘤进展和从肝移植等待名单中的退出率。它被用于符合移植标准的患者。许多研究调查了局部治疗作为等待名单上的患者的肝移植桥梁的作用。这些研究包括使用射频消融（RFA）、化疗栓塞、放疗栓塞和索拉非尼作为“过渡治疗”疗法。然而，这些研究样本较小、研究人群具有异质性、以及缺乏随机临床试验以评估过渡疗法降低等待肝移植患者的退出率，限制了结论的得出。然而，该种情况下过渡疗法的使用不断增加，这也是在NCCN的一些中心需要管理的事情。

降期治疗

降期治疗用于降低选择性的晚期HCC（无远处转移）的患者的肿瘤负荷，这些患者超出了公认的移植标准。前瞻性研究表明，使用经皮乙醇注射（PEI）降低（移植前） RFA，TACE， TARE与钇-90微球体，和动脉化学灌注改善移植后的无病生存（DFS）。在一些研究中，对局部治疗的反应与移植后的良好结果相关.需要进一步验证以确定移植前成功降期的终点。

指南建议符合UNOS标准的患者应考虑使用尸体或活体捐赠进行移植。肿瘤特征稍微超出UNOS指南的患者可以在特定机构进行移植。对于已经经历成功的分期治疗（即，目前满足米兰标准的肿瘤）的超过米兰标准的初始肿瘤特征的患者，也可以考虑移植。

局部治疗

局部治疗HCC是直接达到选择性的肿瘤坏死，分为2个类：消融或栓塞。通过局部治疗诱导的肿瘤坏死通常通过动态CT / MRI上的对比摄取在治疗后的特定时间减少到与治疗前成像发现相比的程度来估计。

局部治疗诱导的肿瘤坏死通常通过动态观察，对比治疗后一定时间和治疗前CT / MRI上的造影剂摄取减少的程度来估计。

在治疗的肿瘤内不存在造影剂摄取被认为是肿瘤坏死的指征。在局部治疗的有效性测量中涉及许多因素，评估肿瘤反应的标准正在演变。局部治疗后的AFP反应也被报道为肿瘤反应，进展时间（TTP ），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的可靠预测因子。

消融

在消融过程中，肿瘤坏死可以通过化学消融（PEI或乙酸注射），热消融（RFA或微波消融[MWA]）或冷冻消融来诱导。任何消融手段都可以通过腹腔镜，经皮或开放方法进行。 RFA和PEI是两种最常用的消融治疗。

动脉导向治疗（介入治疗）

动脉导向治疗治疗肝癌是基于选择性导管为基础的，有针对性地对部分位于肿瘤所在的肝脏部分的肝动脉分支“喂入”粒子溶液。因为肝脏有双重血液供应，正常肝组织的血液供应大多数来自门静脉，肝肿瘤的血流主要来自肝动脉，因此栓塞疗法可行。此外，肝癌肿瘤的特点是血管丰富，导致流肿瘤组织的血液流量较正常肝肝组织为多。目前使用的动脉导向治疗包括用钇-90微球体进行的经导管动脉栓塞（TAE）、经导管动脉化学栓塞（TACE）、多柔比星缓释微球经导管动脉化疗栓塞（DEB-TACE）和经导管动脉放疗性栓塞（TARE）。

TAE的原理是减少或消除血液流向肿瘤，导致肿瘤缺血，随后肿瘤坏死。明胶海绵颗粒，聚乙烯醇颗粒和聚丙烯酰胺微球已经用于阻断动脉血流。 TAE已被证明是不可切除HCC患者的有效治疗选择。在一项多中心回顾性研究中，476例无法切除的HCC患者，与支持性治疗相比，TAE与长期存活相关（P = 0.0002）。对于接受TAE治疗的患者，1年，2年和5年生存率分别为60.2％，39.3％和11.5％。

TACE与TAE的区别在于TACE的目标是向肿瘤细胞递送高度浓缩的化疗剂，延长化疗剂与癌细胞之间的接触时间，并使化疗的全身毒性最小化。

TAE和TACE常见的并发症包括非靶栓塞，肝衰竭和胆囊炎。TACE后的其他并发症包括急性门静脉血栓形成（PVT）和骨髓抑制和胰腺炎（非常罕见）。发热，腹痛和肠道肠梗阻的栓塞后综合征在接受这些手术的患者中相对常见。有证据表明，PVT和肝功能分类为Child-Pugh C级，是预后不良的重要预测因子因此，专家组认为主要PVT是TACE的相对禁忌症，建议不要将其用于具有特征为Child-PughC级（绝对禁忌）的肝功能的患者。由于TAE可增加胆道梗阻患者肝衰竭，肝坏死和肝脓肿形成的风险，小组建议，总胆红素水平大于3 mg / mL应被视为TACE或TAE的相对禁忌症，除非节段性可以进行注射。此外，以前的胆道肠道旁路的患者在TACE后肝内脓肿的风险增加，并且应该考虑在该过程中延长抗生素的使用时间。

DEB-TACE也在不可切除的HCC患者中进行了评估。在一项随机研究（PRECISION V）212例Child-PughA级或B级肝硬化患者和局部，不可切除HCC，无淋巴结转移，DEB-TACE与多柔比星 - 与常规的多柔比星TACE相比，流出栓塞珠诱导更高的CR率，客观反应率和疾病控制率（27％对22％，52％对44％，63％对52％）。

非随机II期研究和回顾性分析的结果表明，索拉非尼与TACE或DEB-TACE的同时给药可能是不可切除HCC患者的一种治疗选择。然而，在III期随机试验中，索拉非尼在用TACE治疗后，不能切除的HCC对TACE应答的患者中TTP或OS没有显着延长。

TARE是一种新的栓塞方法，能够向肿瘤相关毛细血管床内部输送高剂量辐射。TARE通过微球（玻璃或树脂微球）的导管给药实现，嵌入钇-90，β辐射的发射体。有越来越多的文献表明放射栓塞可能是有限的，不可切除的疾病患者的有效治疗选择。

TARE的并发症包括胆囊炎/胆红素毒性，胃肠道溃疡，辐射诱发的肝脏疾病和脓肿形成

在比较有效的分析中，使用钇-90微球体用TACE或TARE治疗的HCC患者具有相似的存活时间。然而，TARE导致比TACE更长的TTP和更小的毒性。

外放射治疗

外照射放疗（3三维适形或立体）可使肝癌肿瘤接受高剂量辐射，同时却保留周围肝组织，从而限制了对不可切除/无法手术的肝病患者发生辐射诱发的肝功能损害的风险。EBRT的进展，例如强度调制的放射治疗（IMRT），允许更高的辐射剂量增加到肿瘤，同时保护周围的关键组织。立体定向体放射治疗（SBRT）是EBRT的一种先进技术，可提供大量消融剂量的放射。有越来越多的证据（主要来自非RCT）支持SBRT对不可切除，局部晚期或复发性HCC患者的有用性。

所有肿瘤，不管其位置如何，可以适合于SBRT，IMRT或3D适形RT。 SBRT通常用于具有很小或没有肝外转移灶的1至3个肿瘤的患者。没有严格的大小限制，因此如果可以耐受，SBRT可用于更大的病变。大多数使用SBRT的安全性和有效性数据可用于HCC和Child-PughA肝功能的患者;有限的安全性数据可用于患有Child-PughB或较差肝功能的SBRT的使用。可安全治疗患有Child-PughB肝硬化的患者，但他们可能需要剂量修改和严格的剂量约束依从性。 Child-Pugh C型肝硬化患者SBRT的安全性尚未确定，因为这些患者预后非常差的临床试验不太可能。

局部治疗的组合

回顾性分析的结果表明，TACE与RFA的组合在单个或多个肿瘤满足UNOS或Milan标准的患者中或在单个肿瘤高达7cm患者中比TACE或RFA单独或切除更有效（包括在肿瘤反应和OS方面）。射频消融和经动脉栓塞联合的原理是射频消融集中的的热传送可能会通过动脉栓塞后的血管闭塞而增强，因为肿瘤内的血液循环可能会干扰热量转移到肿瘤。

NCCN关于局部治疗的建议

与肝切除或肝移植相比，局部治疗在治疗HCC患者中的相对有效性尚未确定。小组的共识是，如果可行的话，对于符合手术或移植选择标准的患者，优选肝切除或移植，因为这些是确定的潜在的根治性疗法。对于不适于手术或肝移植的患者，局部治疗（例如，消融，动脉定向治疗和EBRT）是优选的治疗方法。也可以考虑使用索拉非尼的系统治疗。

所有肿瘤的消融应在热消融治疗肿瘤的情况下有正常组织的边缘。肿瘤应位于腹腔镜，经皮或开放方法可及的位置。肝脏某些部位的病变可能无法进行消融。类似地，位于肝包膜的肿瘤的消融治疗可能导致肿瘤破裂伴随着播种。据报道，在用RFA治疗的HCC患者中，有少于1％的患者发生沿着针道的肿瘤播种，肝包膜下位置和分化差的病变这种并发症的风险较高。在消融手术期间，紧邻肿瘤的主要血管可以吸收大量的热量（称为“散热效应”），这会降低有效性和显着增加局部复发率。专家组强调，当消融主要胆管附近的病变和其他腹内器官如结肠，胃，隔膜，心脏和胆囊时，应谨慎行事，因为这些器官可能受损。

小组的共识是单独的消融可以是≤3cm的肿瘤的根治性治疗。良好筛选的小的，适当位置的肿瘤，在多学科讨论的背景下，消融应被视为确定性治疗。只要肿瘤位置有利于消融，3至5厘米之间的肿瘤可以结合消融和动脉导向治疗来延长生存期。小组建议应考虑使用动脉导向治疗或全身治疗来治疗不可切除或不能手术的大于5cm的病变。

所有HCC肿瘤，不管在肝脏中的位置，均适合动脉导向的治疗（介入治疗），只要肿瘤的动脉血液供应是可以被阻断的。对肝脏的动脉解剖，患者的行为状态和肝功能的评估在开始动脉导向治疗之前是必需的。另外，对于所考虑的特定动脉导向治疗特异性的更个体化的患者选择对于避免显著的治疗相关毒性是必需的。用于动脉定向治疗的一般患者选择标准包括不能切除或不能手术的肿瘤，仅适用于消融治疗，并且不存在大体积肝外转移灶。极小的肝外转移灶被认为是动脉导向治疗的“相对”禁忌症。

所有动脉导向的治疗在胆红素大于3mg/ dL的患者中是相对禁忌的，除非可以进行节段性治疗。使用钇-90微球的TARE在胆红素大于2mg / dL的患者中具有放射诱发的肝脏疾病的风险增加。在患有主要PVT的患者中，动脉导向疗法是相对禁忌的，并且在Child-Pugh C类患者中禁忌。介入栓塞的血管造影终点可以由治疗医师选择。

索拉非尼在动脉定向治疗后可能适合于具有足够肝功能的患者，一旦胆红素回到基线，如果有残留或复发性肿瘤不适合额外的局部治疗的证据。正在进行的III期随机研究正在评估索拉非尼与TACE或DEB-TACE在不可切除的HCC患者（NCT01906216，NCT01829035）。这些研究的结果将阐明索拉非尼与动脉导向治疗联合使用是否改善结果。

专家组建议，SBRT可以被认为是消融和/或栓塞技术的替代方案，或者当这些治疗失败或禁忌时（在具有不可切除的疾病特征为广泛或不适合肝移植的患者以及具有局部疾病的患者中，由于性能状态或合并症，不被认为是手术的候选者）。缓解性EBRT适用于症状控制和/或预防骨或脑中转移性HCC损伤的并发症。小组鼓励前瞻性临床试验评估SBRT在不可切除，局部晚期或复发性HCC患者中的作用。

系统治疗（全身药物治疗）

多数诊断肝癌的患者均到疾病晚期，许多人已丧失根治性治疗的机会。此外，由于局部治疗可广泛运用于治疗局限于肝脏的不可切除的HCC的患者，全身治疗通常仅用于那些非常晚期的患者。

评估细胞毒性化疗治疗晚期肝癌患者的临床研究通常报告反应率低，并且缺乏化疗对于HCC患者总生存期的有利影响的证据。

索拉非尼是一种抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的口服多激酶抑制剂，已在一项II期临床试验和两项随机，安慰剂对照的III期临床试验中用于治疗晚期或转移性肝癌患者。在这些III期试验（SHARP试验）之一中，602名晚期肝癌患者被随机分配到索拉非尼或最佳支持治疗。在这项研究中，晚期肝癌被定义为不符合资格的患者或在手术或局部治疗后出现疾病进展的患者。大约70％的患者有宏观血管浸润，肝外扩散或两者兼有。然而，大多数患者保留了肝功能（≥95％分类为Child-Pugh A级的患者）和良好的表现状态（>90％的患者具有0或1的ECOG性能状态）。在29％，26％和19％的患者中，入选患者的疾病病因变化，其中丙型肝炎，酒精和乙型肝炎分别被确定为HCC的原因。索拉非尼组的中位OS明显长（索拉非尼组为10.7个月，安慰剂组为7.9个月; HR为0.69; 95％CI为0.55-0.87; P <0.001）。索拉非尼在两个随机临床试验中均耐受性良好。在SHARP试验中不良的索拉非尼相关事件包括腹泻，体重减轻和手足皮肤反应。

在亚太地区的研究中，另一项与SHARP研究具有相似设计的III期试验，226名患者被随机分配到索拉非尼或安慰剂组（分别为150和76名索拉非尼组和安慰剂组）.295虽然纳入/排除标准和在亚太和夏普研究中，Child-PughA肝功能（97％）患者的百分比相似，两项研究之间的患者和疾病特征有显着差异。只有亚洲患者参加亚太地区研究，这些患者更可能年轻，患有HBV相关疾病，有症状的疾病，并且具有比SHARP研究中的患者更多的肿瘤位点。与安慰剂组相比，索拉非尼组的HR（HR，0.68; CI，0.50-0.93; P = 0.014）与对于SHARP研究报道的几乎相同，尽管治疗组和安慰剂组的中位OS较低亚太研究（6.5个月vs. 4.2个月）。

来自亚太研究和SHARP研究的亚组分析结果表明，索拉非尼可以是晚期HCC患者的有效治疗。

尽管正在进行的研究需要更成熟的结果来推荐索拉非尼用于Child-PughB或C患者，但现有的证据表明Child-Pugh状态是用索拉非尼治疗的不可切除的HCC患者的OS的强预测因子，在Child-PughB级患者中谨慎使用。

除了临床结果，肝功能障碍可能影响索拉非尼的给药和毒性。 Abou-Alfa等人发现在具有Child-Pugh B级肝功能的组中高胆红素血症，脑病和腹水水平较高，尽管难以分离治疗药物和潜在的肝功能对这些疾病表现的影响程度。索拉非尼在肝和肾功能障碍患者中的药代动力学和I期研究显示升高的胆红素水平与可能的肝毒性之间的关联。最后，重要的是提及评估肿瘤反应的经验证的标准（例如RECIST177或EASL标准98）因为真正的客观体积反应是罕见的。

索拉非尼与厄洛替尼联合用于晚期HCC患者最近在III期RCT（N = 720）中进行评估。结果显示，相对于使用安慰剂递送的索拉非尼，这种组合没有显着改善存活。此外，与对照组相比，接受索拉非尼/厄洛替尼组合的患者的疾病控制率显着降低（P = 0.021）。接受索拉非尼/厄洛替尼组合的患者的治疗持续时间更短（86对123天）。

在最近的III期临床试验中，在晚期肝癌（N =1,035）患者中，将linifanib（一种VEGF和PDFG受体抑制剂）与索拉非尼进行比较，随机接受 linifanib的患者客观缓解率更高（P = 0.018 ），而且与随机接受索拉非尼的患者相比，严重不良事件（P <0.001）和不良事件导致剂量减少和药物停药（P<0.001）的比例更大。总体而言，两种药物的存活率没有显着差异。

在III期试验中将FOLFOX4（输注氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂）与多柔比星进行比较，包括371例亚急性肝癌患者，主要OS终点未得到满足，但FOLFOX4相对于多柔比星的PFS较高（HR，0.62 ; 95％CI，0.49-0.79; P <0.001）。

另一种VEGF受体抑制剂贝伐单抗在晚期肝癌患者的II期研究中表现出适度的临床活性（单一药物或与厄洛替尼或化疗联合）。需要随机试验来确定贝伐单抗在治疗晚期肝癌患者中的作用。目前，专家组的共识是没有成熟的数据支持使用贝伐单抗治疗HCC患者。

在最近的III期RCT中，在接受索拉菲尼治疗的晚期HCC患者中，VEGF受体抑制剂雷莫芦单抗（ramucirumab）的作用被评估为二线治疗（N =565）。尽管该方案没有改善OS，中位PFS（HR，0.63 ; 95％CI，0.52-0.75; P <0.001）和肿瘤进展时间（HR，0.59; 95％CI，0.49-0.72;P <0.001）。来自II期试验的数据表明，瑞格菲尼（regorafenib）和阿西替尼（axitinib）对中/晚期，Child PughA级作为二线治疗的患者显示出潜在的活性和耐受性。