【Blood】基因疗法的治愈效果长达十年甚至有望更久，患致命遗传性疾病的儿童实现正常健康生活！

近日发表于《Blood》上一篇名为“Long-term outcomes after gene therapy for adenosine deaminase severe combined immune deficiency”的论文。在这篇论文详细介绍的基因治疗方法中，加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士和他的同事从每个孩子的骨髓中取出造血干细胞，然后使用一种经过特殊修饰的病毒（最初从老鼠身上分离出来的），来引导健康的ADA基因副本进入干细胞的DNA中。最后，他们将这些细胞移植回孩子们的骨髓中。这种疗法一旦成功，就会促使身体不断产生健康的免疫细胞来对抗感染。因为移植的干细胞是婴儿自己的，所以没有排斥的风险。

Kohn和他的团队现在在《Blood》杂志上报告说，在2009年至2012年期间作为第二阶段临床试验的一部分，接受一次性治疗的10名儿童中，有9名儿童状态稳定。在进行这项研究之前，有一篇论文于2017年发表在《Blood》上，内容是关于这9名儿童治疗的初步成功。

这项研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校的Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员Kohn说：“我们在最初的几年里知道的是，这种疗法有效；现在我们可以说，这种疗法不仅有效，而且其效果超过十年。我们希望有一天我们能够说，这种疗法的效果可以稳定持续80年。”

造血干细胞移植（BMT）是ADA-SCID和其他严重的原发性免疫缺陷患者的首选治疗策略。由于不到20％的ADA-SCID患者可以找到并接受与本人有血缘关系的完全相合HLA骨髓干细胞供者，因此移植通常来自HLA完全匹配的非血缘关系供者或HLA半相合供者。然而，在很大一部分存活患者中观察到由于骨髓早期植入不良或免疫功能逐渐下降导致的延迟或次优免疫重建，造成诸如移植物抗宿主病，自身免疫和炎症等并发症。总之，从HLA相同的同胞或家庭供体移植获得的结果表明在患者存活和长期免疫恢复方面良好，HLA半相合的供体移植成功的可能性较小，因此只有在没有其他治疗选择的情况下才能进行。此外，酶替代疗法不是治愈性手段，需接受长期治疗，治疗不仅成本高，有明显副作用，且疗效会逐渐降低。基因疗法是一种很有潜力的治愈疗法，且一次治疗，长期甚至终生有效，ADA-SCID 疾病的体外基因治疗常用的是γ-逆转录病毒与慢病毒，进行了大量临床试验，且有相关药物Strimvelis获批上市。

10年后评估并完善ADA-SCID基因治疗

在2009年至2012年期间接受该疗法的10名儿童中，大多数是婴儿；Kohn说，当时有一个大一点儿的孩子，15岁，是唯一一位没有通过治疗恢复免疫功能的参与者，这表明这种疗法对年幼的孩子最有效。其他9名儿童的治疗都取得了成功，并且一直健康生活，此后的几年里，他们都无需酶替代或骨髓移植来维持他们的免疫系统。

ADA-SCID很适合用基因治疗手段治疗的依据在于：

（1）ADA基因是一种普遍表达的管家基因，不需要精细调节，因此过表达可用病毒启动子，此外，ADA cDNA较短（1.5kb）,可以很容易地克隆并由病毒载体表达。

（2）相对低的酶水平就可使携带正常ADA基因的健康个体具有正常的免疫功能。

（3）基因校正的细胞比ADA缺陷细胞有较强的选择性存活优势，因为基因校正细胞可以更容易地从细胞内消除毒性代谢物， 因此，为了避免损害基因校正细胞的选择优势，在基因治疗前停止酶替代疗法很重要。

相比目前的其他ADA-SCID疗法，基因治疗的优势在于：

（1）由于所用的是自体造血干细胞，因此不会出现移植排斥等不良反应，不会因寻找HLA配型供者而耽误治疗时间。

（2）理论上一次注射治疗即可终生有效。

不过此疗法的风险在于，可能会导致患者发生癌症，虽然目前在ADA-SCID 体外基因疗法实验中未见此事故的发生，但在一些接受γ-逆转录病毒体外基因治疗的X-SCID、 Wiskott-Aldrich综合征（WAS）和慢性肉芽肿病（CGD）临床试验中出现了上述致癌事故。提示针对不同疾病，逆转录病毒体外基因疗法致癌几率是不同的，众多例ADA-SCID 体外基因疗法临床试验未见癌变临床事故，表明ADA-SCID 体外基因疗法相对有更高的安全性。

此外，因γ-逆转录病毒与慢病毒整合位点的偏好性差异，慢病毒的整合较少引起细胞的癌变，整体上比γ-逆转录病毒更为安全。

参考资料：

https://ashpublications.org/

微信公众号“细胞与基因治疗领域”文章：重度联合免疫缺陷症ADA-SCID 基因治疗概述

来源：转化医学网&微信公众号“细胞与基因治疗领域”

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