从法规角度看病毒载体工艺放大中质量的重要性
病毒载体生产工艺放大：质量的重要性
JEFFREY LACOUCHIE
Polyplus-transfection®的法规事务专家。
毕业于the Faculty of Pharmacy of Strasbourg，拥有药剂学博士和法规事务硕士的双学位。曾在制药化妆品行业担任法规事务经理，他于2021年6月加入Polyplus-transfection®。
您认为AAV的生产工艺和放大中关键因素和考虑是什么？
在谈到工艺放大时，重要的是要考虑到药品的整个产品周期，从候选药物选择（R&D）到临床试验，到最后的药品上市。生产规模可以从毫克增加到千克，但这不仅仅是生产更多的数量 – 进入临床后质量也要提高。工艺放大中的关键问题体现在三个方面：工艺、质量和法规监管。
您能就这三方面详细说一下吗？
从工艺开发的最初，就要考虑到最终的大规模生产。如果您从无法进行放大的工艺开始，后面就会产生严重的问题。
工艺放大中的主要问题是保持病毒载体的产量得率和在较小的规模上无法检测到的新杂质的产生，这可能需要纯化阶段更多的步骤或者优化。后者可能需要进一步的方法和验证——也就引出工艺放大中第二个关键问题：质量。
在工艺放大时，我们需要确保最终产品的质量等级更高，并且符合之前的规格。根据cGMP，每一次工艺放大，我们必须重新评估和验证方法、设备、人员和环境——例外是如果对工艺的理解是完全可控的，是质量源于设计的。在生产工艺开发中，很多变量是可以被修改的，例如物料的添加顺序，混合参数、材料或设备。所有这些修改都可能会影响产品质量，在授权上市前或者之后需要得到监管部门的批准。这引出了第三个关键问题：法规监管。
遵循cGMP和法规指南中的建议确保安全、可重复性和工艺的稳健，比效率和产品的有效性更重要。无论如何，如果您对产品和工艺有真正的了解，在符合法规上可以有一定的灵活性。
您对载体生产在工艺开发和放大的不同阶段使用GMP级原材料有何建议？
AAV载体生产工艺的一个主要问题是起始原材料的选择。在AAV生产过程中，优化下游纯化的机会较少，但上游工艺的许多方面可以改进。
例如，FDA（USP 1043）和EMA（Eudralex volume 4 part 4）法规建议转染试剂使用药品级/GMP级。产品制造商有最终的责任确保产品满足所有必要的功能质量和建议要求。
将来，法规会向完全符合GMP的材料供应发展，因此从一开始和能提供GMP级原材料的供应商合作，一直到最终产品，将是一个真正的优势。请记住，原材料的任何变更都需要监管的验证，从而增加产品上市的时间。此外，一个好的原材料供应商可以在工艺放大过程中提供科学的支持。
病毒载体生产的法规指南和要求有什么进展变化的要点？制造商因此需要考虑什么？
近年来，Advanced Therapy Medicinal Products（ATMPs）的法规没有重大变化。然而在过去4年中，监管机构发布了若干指南。
过去20年来，细胞和基因治疗临床试验的数量一直在稳步增长，产生了对ATMPs法规框架的需求。COVID大流行危机带来了细胞和基因治疗领域相关的法规进展，特别是mRNA疫苗的快速审批。
FDA于2020年发布的《人类基因治疗IND申请的CMC信息-行业指南》或EMA于2021年6月发布的《基因修饰细胞的质量指南》修订等最近的指南都针对了药物开发策略的重要方面。积极的一面是，监管机构现在更愿意与行业合作发展ATMPs的法规。
是否有法规之间的不同，例如美国和欧洲之间？
事实上，美国和欧洲之间存在一些差异，特别是在ATMPs的法规框架中。甚至ATMPs的定义也不同——监管机构在法律基础上意见一致，但在分类上存在一些差异。
在欧盟ATMPs分为四大类，而美国分为三类。申请临床试验时，差异更大。在美国，IND申请允许开发过程中进行修订更新。而在欧盟，一个临床试验申请（CTA）的批准仅针对一项临床试验；此外，CTA必须由每个国家进行验证，而不是集中管理。幸运的是，文档提交和GMP的要求由ICH统一了。尽管法规细节不同，但对药品质量的要求是一致的。
在改变AAV质粒生产工艺时，如何避免或降低风险？
您必须了解生产工艺和产品之间的相互关系——也就是质量源于设计。这种方法自21世纪初就已出现，但近年来才得到制造商和监管机构的关注。QbD在ICH Q8（R2）和ICH Q11中定义为药物开发的整体方法，利用知识管理提高产品质量和生产工艺。它涵盖了GMP的所有方面，包括材料、设备和人员。质量源于设计基于多个质量工具，这些工具在ICH Q9质量风险管理指南和ICH Q10药品质量体系指南中进行了描述。
质量源于设计可以概括为六个主要步骤：
第1步 确认产品的质量目标产品概况，在考虑到功效和安全的同时，对确保质量目标所需的候选药物的质量特征进行前瞻性的概括。
第2步 定义关键质量属性-物理的、化学的、生物的或微生物的特征，并定义其范围，以确保产品质量目标。这些包括但不限于药物、辅料、中间品和原材料。
第3步 进行风险评估，将材料属性和工艺参数与药物产品联系起来，以确定哪些材料属性和工艺参数可能影响最终药物产品。
第4步 形成设计空间-产品与生产工艺之间的相互作用。设计空间的概念涵盖了产品开发的所有阶段，因此掌握它会让工艺放大变得简单。
第5步 控制策略阶段，确保具有所需质量的产品在整个生命周期中始终按照统一的标准生产。
最后第6步 确保整个产品周期中的持续改进。
质量源于设计的最终目标是，产品的质量参数在一个预先设定的目标范围内，而不是一个特定值。对设计空间的深入了解使这一点成为可能，并且在工艺放大时有更多改变的灵活性，并最终以更快的速度上市。
E.N.D
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