热门细胞治疗药物与抗体药物治疗靶点轻度扫盲
抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)
抗体依赖性的细胞吞噬作用(ADCP)
补体依赖性细胞毒性(CDC)
BCMA,连同其他两个功能相关的TNFR超家族成员,B细胞激活因子(BAFF,也称为BLyS受体,BAFF-R)和跨膜激活剂、钙调节剂、亲环蛋白配体相互作用物(TACI),协同调节B细胞的增殖成熟和存活,以及向浆细胞(PC)的分化。目前来说,针对BCMA靶点的抗体药物都还没有上市,例如葛兰素的ADC药物Belantamab mafodotin、安进的双抗AMG701都还处于临床试验阶段。但针对BCMA靶点的细胞治疗药物则有着更快的推进速度,例如BMS/Bluebird的ABECMA以及传奇生物的CARVYKTI都已经获得了上市资格。
基于CD20靶点的抗体药物较多,早期的药物例如有罗氏的利妥昔单抗Rituximab,第二代的药物则往往进行了人源化或者完全人源,例如Ofatumumab、Ocrelizumab和Veltuzumab等等。
一般来说,TNF-α与其受体结合,主要是TNFR1和TNFR2,然后传递分子信号至细胞内部,以实现诱发炎症和细胞死亡等生物学功能。TNFR1由sTNF-α和tmTNF-α激活,它含有一个死亡结构域,该结构域可招募衔接蛋白TNFR1相关死亡结构域蛋白(TRADD)。可溶性TNF或跨膜TNF连接TNFR1导致复合物I的组装,从而激活NFκB和MAPKs。TNFR1-复合物I引发的信号传导可以诱导炎症、组织退化、细胞存活和增殖,并协调针对病原体的免疫防御。与程序性细胞死亡相关的替代信号也可以在TNFR1的下游被激活。TNFR1-复合物IIa和IIb的形成可以导致细胞凋亡,而复合物IIc可以诱导坏死性凋亡和炎症。TNFR2通过其TRAF结构域募集TNFR相关因子2(TRAF2),触发TNFR2-复合物I的形成以及下游NFκB、MAPKs和AKT的激活。TNFR2缺乏死亡结构域,因此不能直接诱导程序性细胞死亡,它主要介导稳态生物活性,包括组织再生、细胞增殖和细胞存活。该途径还可以启动炎症作用和宿主对病原体的防御。
人类的肿瘤细胞会高水平表达生长因子及其受体,许多类型的恶性细胞也有表现出自分泌或旁分泌刺激的生长模式。目前研究的最为透彻的生长因子受体系统之一是EGF受体家族(也称为I型受体酪氨酸激酶或ErbB酪氨酸激酶受体)。该家族由四种同源受体组成:表皮生长因子受体(ErbB1/EGFr/HER1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3) 和ErbB4(HER4)。这些受体由一个胞外结合结构域、一个跨膜亲脂片段和一个胞内蛋白酪氨酸激酶结构域组成。前文提到的是ErbB2(HER2/neu),在这一小节会多介绍一下ErbB1/EGFr/HER1相关的背景知识。
目前针对EGFR的抗体药物有很多已经上市,例如西妥昔单抗。西妥昔单抗Cetuximab(Erbitux) 是mClone Systems和百时美施贵宝的专利药,它是一种重组嵌合人/小鼠IgG1单克隆抗体,可以与正常和肿瘤细胞上的EGFR特异性结合,从而竞争性抑制正常和肿瘤组织上皮细胞产生的表皮生长因子(EGF)与其他配体的结合。在与EGFR的结构域III(EGFR中生长因子配体的结合位点)结合后,西妥昔单抗可以抑制EGFR的构象变化,从而抑制EGFR活化,以及EGFR相关激酶(MAPK、PI3K/Akt,Jak/Stat) 的磷酸化和活化。EGFR信号通路的抑制最终可以导致细胞周期进程、细胞存活通路以及肿瘤细胞运动和侵袭的抑制。西妥昔单抗还可以诱导细胞凋亡并减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生。在体外,西妥昔单抗被证明可以抑制肿瘤血管生成。此外,西妥昔单抗与EGFR的结合也会导致EGFR抗体-受体复合物的内化,从而导致EGFR表达的整体下调。西妥昔单抗于2004年2月获得FDA批准,用于治疗头颈癌和转移性、K-ras野生型结直肠癌和具有BRAFV600E 突变的转移性结直肠癌(K-ras是EGFR下游的一种小G蛋白,它在促进EGFR信号级联中发挥重要作用:在一些恶性细胞中,K-ras在外显子2中发生了突变,因此无论EGFR在上游如何调节,突变的K-ras都保持激活状态。由于K-ras的突变使其下游途径不受EGFR控制,因此西妥昔单抗对K-Ras突变的肿瘤无法发挥作用)。除此之外,西妥昔单抗还在晚期结直肠癌、表达EGFR的非小细胞肺癌(NSCLC)和不可切除的鳞状细胞皮肤癌中进行了研究。西妥昔单抗通过静脉输注给药,可作为单一疗法或与其他化学疗法联合使用,包括铂类药物、放射疗法、亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康。
间皮素是一种与糖基磷脂酰肌醇相锚定的细胞表面蛋白,位于16p13.3的间皮素基因MSLN包含了17个外显子。2138bp的MSLN cDNA 上有一个1884bp的开放阅读框,编码一个622个AA(69kDa)的前体蛋白(pre-pro mesothelin)。N端的信号肽由1-22位的氨基酸组成,当间皮素蛋白插入膜后会被切除。GPI锚定蛋白是指会通过C端共价结合糖磷脂酰肌醇(glycolphosphatidylinositol,GPI)而锚定在膜上的蛋白质。这些膜蛋白本身缺乏跨膜区和伸进胞质的尾部,并且都位于质膜外侧。在极性上皮细胞中它们往往靶向质膜的顶区。因此对于间皮素来说,C-末端残基包含了599-622这一段,并在S598处添加GPI锚。间皮素的前体蛋白pre-promesothelin会在R295处的弗林蛋白酶水解位点RPRFRR处被切割,进而释放出31kDa 的分泌片段(有时称为巨核细胞增强因子;MPF),并在细胞膜上留下GPI锚定的303个氨基酸残基(40kDa) 间皮素片段(mesothelin,MSLN)。与许多GPI锚定蛋白一样,间皮素也会脱落以产生可溶性间皮素相关肽(SMRP)。
MPF和MSLN都具有生物活性,但它们的确切功能仍不清楚。最初有报道称MPF在IL-3的协助下可以刺激小鼠巨核细胞集落形成,而其在人类中的活性尚不清楚。MSLN最初被描述为在间皮瘤、卵巢癌细胞、正常间皮细胞上表达的膜蛋白。先前的一项研究表明,MSLN似乎是正常细胞中的非必需成分,因为MSLN敲除小鼠没有出现发育或繁殖上的异常。相比之下,临床前和临床研究表明,肿瘤细胞上的MSLN异常表达在促进肿瘤细胞增殖和侵袭方面起着重要作用。MSLN也被确定为介导细胞粘附的CA125蛋白的受体。CA125和MSLN的相互作用在卵巢癌细胞腹膜植入、增加胰腺癌细胞的运动和侵袭中起着重要作用。MSLN的过表达可以激活NFκB、MAPK和PI3K通路,进而诱导细胞抗凋亡或通过诱导MMP7和MMP9的激活和表达,来促进细胞增殖、迁移和转移。根据临床试验观察,肿瘤负荷增加和总生存期差与MSLN表达的升高有关。通过与可溶性或细胞表面间皮素的相互作用,间皮素可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号传导的下游效应包括抑制Bim、Bad和Bax,然后抑制细胞凋亡和/或刺激Bcl-xl/Bcl-2导致癌细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示增加了基质金属蛋白酶7(MMP-7) 的表达,从而导致细胞迁移和侵袭率增加。MMP-7通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路触发。SGK3/FOXO3信号也被证明会导致DKK1的下调和表达,从而增加细胞迁移。通常,间皮素的过表达也会导致p38信号传导以及NF-kB和STAT3信号传导激活。
外周耐受过程的核心是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡1(PD-1)两个免疫检查点途径。CTLA-4和PD-1通路被认为会在免疫反应的不同阶段发挥作用。CTLA-4被认为是免疫检查点抑制剂的“领导者”,因为它在初始 T细胞激活的初始阶段(通常在淋巴结中)就可以阻止潜在的自身反应性T细胞的激活。PD-1通路则是负责在免疫反应的后期,调节先前已经被激活的T细胞,并且主要是在外周组织中。T细胞活化是一个复杂的过程,需要多于1个刺激信号。TCR与MHC结合提供了对T细胞激活的特异性,但同时还需要一个共刺激信号。APC上的B7-1(CD80) 或B7-2(CD86) 分子可以与T细胞上的CD28分子结合,进而导致T细胞内的信号传导。足够水平的CD28-B7结合可以提高T细胞增殖水平、增加T细胞存活率,并可以通过产生细胞生长因子如白细胞介素2(IL-2)来增加能量代谢和上调细胞生存基因的表达。
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/or.2019.7335?text=fulltext
https://www.thno.org/v11p1493.htm
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/2162-3619-1-36
https://www.haematologica.org/article/view/9425
https://www.news-medical.net/life-sciences/What-is-VEGF.aspx
https://www.nature.com/articles/nm0603-669
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00978/full
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb-2005-6-2-209
https://zhuanlan.zhihu.com/p/161222774
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4809675/
https://www.roswellpark.org/sites/default/files/hernandez_4-4-17_article_2.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7551545/
https://www.mdpi.com/2072-6694/13/11/2748
https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-4658.2009.07448.x
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946840/
https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-019-0169-8
https://jitc.bmj.com/content/10/1/e003826
https://zhuanlan.zhihu.com/p/502244929
https://www.oncotarget.com/article/25615/text/
https://www.genesandcancer.com/article/40/text/#R17
https://www.preprints.org/manuscript/202012.0062/v1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8012837/
https://www.onclive.com/view/role-of-trop-2-as-an-actionable-biomarker-in-solid-tumors
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2021.2267
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6402435/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34181512/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8860310/
https://abdn.pure.elsevier.com/en/publications/ctla-4-expression-by-human-tumor-cells-and-its-impact-on-immunoth
https://journals.lww.com/amjclinicaloncology/fulltext/2016/02000/ctla_4_and_pd_1_pathways__similarities,.17.aspx
https://www.news-medical.net/health/CTLA-4-and-Cancer.aspx
https://www.mdpi.com/2072-6694/13/6/1440
https://www.cusabio.com/c-20997.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4645281/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7551545/#B18-antibodies-09-00034
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-therapeutic-monoclonal-antibodies
https://finance.sina.com.cn/tech/2022-05-17/doc-imcwipik0405876.shtml
https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html
https://www.medicalnewstoday.com/articles/anti-her2-drugs-and-the-fight-against-mbc#future-of-treatment
E.N.D
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