一个B型血友病患者的故事
人生八苦，其中“病苦”是每个人的必修课，无法幸免，但是对于罕见病患者来说，病苦更要加一苦，“求不得”。
然而，尽管某一种罕见病的疾病人数不多，受罕见病影响的人群却非常庞大。据美国罕见疾病组织（NORD）统计，2019年，全球已知的罕见病超过6000种， 72%是遗传病， 70%始于儿童。罕见病目前影响全球3.5% - 5.9%的人口，大约3亿人。据《中国罕见病定义研究报告2021》统计，我国罕见病患者也有约2000万。以最不罕见的血友病为例，这种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病主要分为A、B两型。根据世界血友病联合会在2021年10月发布的全球报告，全球血友病确诊人数为209614人，其中A型血友病患者165379人，B型血友病患者33076人，血友病类型不明患者11159人。
我有幸经蔻德罕见病中心引荐，认识了一名B型血友病患者，天津的夏先生，他是当地很有名的茶艺师，今天要讲的就是他的故事。
“玻璃”人
一切都始于三十几年前的小意外。
那一年，小小夏一岁，嘴唇不慎磕破，但这不起眼的小伤口出血不止，反反复复将近一个月才愈合。这个不寻常让父母对他更加用心照顾。这样有惊无险地过了五年。在六岁这一年，他摔倒了，撞了头，一跤跌进了鬼门关。第二天他就开始剧烈头疼，父母抱着他辗转多家医院无果。最后已经昏迷的小小夏幸遇天津儿童医院的一名医生，最终被诊断为B型血友病并发脑出血，经保守治疗后出院。自此，小小夏被宣判成了“玻璃人”，一家人也走上了漫漫求医之路。
什么又是血友病呢？血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，常由Ⅷ因子（A型）或Ⅸ因子（B型）基因的突变、缺失或倒置所致。该疾病的发生无地域与种族差异，以男性患者为主，女性病患极其罕见。A型血友病和B型血友病的症状相同，主要表现为疼痛，以及关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
夏先生讲述的童年，被一个“疼”字贯穿。那是一种让人听了都感觉窒息的疼痛。他说：“我不敢哭出声音，我只好咬住棉被。” 普通人“只道是寻常”的换牙、跌倒、崴脚的小事都可能危及他的性命。但是因为条件有限，他只有出血了才能去住院输注冰冻血浆缓解症状。“父母有余钱的时候才能去医院，因为每次住院花费好几千，一年要住好几次”，他说。这笔钱对于一个90年代中国的普通家庭实在是难以承受之重。
他童年几乎就是辗转于医院的病床与家里的病床之间，一个学期也上不了几天学，直到用上凝血酶原复合物，他才免于住院。但无论是冰冻血浆，还是凝血酶原复合物，小小夏所能接受的只是按需治疗。
根据《血友病治疗中国指南》（2020年版）的描述，血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），没有条件的，也可选用新鲜冰冻血浆等。根据治疗频次可以分为按需治疗和预防治疗（规律性替代治疗）。其中按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血，阻止危及生命的严重出血。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。预防治疗是指定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。但是，由于过去医疗保险、药品供应以及个人经济条件等原因，在我国，很多像小小夏这样的血友病患者没有条件采取预防治疗方案，这导致70%左右的患者在成年后都有关节残疾。无论是按需治疗还是预防治疗，都要终生用药。
柳暗花明
幸运的是，夏先生的救命药重组凝血因子FIX进入了医保，自费的部分也因为参加了一个合作计划而豁免。 他说：“家里冰箱里有存药，一周自行注射两次，我满足了。”
事实上，血友病患者的经济负担常人难以想象。在发达国家，一个重度血友病患者的每年的治疗费用大概是13.9万美元，若仅采取保命的按需治疗，每年的费用也高于4.8万美元。其中凝血因子费用占治疗总费用的45%-93%。在我国，实施按需治疗或低剂量预防性治疗，每人每年治疗费用为5万元～10万元，如果实施预防性治疗，年医疗费用将高达20万元左右。随着我国经济的发展，医疗保障体系的逐渐完善，大部分地区将血友病纳入门诊保障，2017年，专门针对B型血友病的更为昂贵的凝血因子FⅨ也纳入了国家医保目录（仅为乙类，限于儿童血友病、成年血友病出血时使用）。
晴天霹雳
2011年四月，夏先生的安稳的生活再起波澜。一次出血后，他注射了大剂量凝血因子依然没有疗效，入院检查发现FⅨ抗体（即FⅨ抑制物）阳性。
“FⅨ抑制物”是指中和抑制凝血因子FⅨ的IgG抗体。抑制物的出现导致常规治疗无效，表现为患者出血倾向增加、FⅨ用量增加、替代治疗后凝血因子水平难以升高到预期标准、替代治疗的维持时间缩。抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗后，因发生免疫反应所引起，是血友病最严重的并发症。
抑制物阳性患者会给予高剂量凝血因子FIX和旁路因子如重组凝血因子七（rFVIIa）治疗，以及免疫耐受诱导治疗（ITI）方案，但是前两个方案都非常昂贵。ITI通过让抑制物阳性患者长期规律性接受凝血因子产品，从而达到外周免疫耐受。然而，B型血友病抑制物阳性患者ITI成功率仅为30%，且有过敏反应及不可逆肾损伤的风险，这也是夏先生得知自己抑制物阳性后绝望的原因。
他说：“我沉默了好几天，终于哭了出来，哭的撕心裂肺，我觉得自己没路可走了。”可他是不服输的，他说：“我想活着。”
考虑到自己的经济能力，他决定听从医生的建议，通过断药来清除抑制物。在无数次出血、疼痛的折磨之后，他挺下来了。到了2012年的元旦，夏先生说：“我收到了一生中最好的新年礼物，主管医生告诉我抗体清除了！”
然而7个月卧床后，他的肌肉萎缩严重，他依旧不服输，开始自行康复。从扶轮椅、肘拐、单拐、拐杖到骑自行车，四个月之后， “我像以往一样，走路带风”，他说。
与基因疗法憾失交臂
夏先生的讲述一直都很平和，带着一种回首向来萧瑟处的释然。但是当我们聊到基因疗法的时候，他语气里带着明显的遗憾。他说：“我有好几个病友在接受基因治疗之后已经痊愈，彻底解脱了。我因为曾经的FⅨ抑制物阳性，无法接受基因治疗。”“我希望专家们把我这种的情况也考虑进去，毕竟我们也是不小的群体，也期待能被彻底治愈。”
的确，尽管随着医药领域的不断进步，在血友病的预防和治疗方面取得了很大的进步，但是这仍然是一个医疗未被满足的领域。虽然目前主流的凝血因子替代疗法可以控制血友病患者的病情，但是无法杜绝残疾的发生，更无法根治血友病，还让患者以及家庭背负终生用药的枷锁。而精准基因疗法（如当下利用病毒载体，将FVIII/FIX的功能性拷贝递送到患者体内，表达所缺失的凝血因子）可能是最终治愈血友病这类由单基因缺陷/突变的遗传性疾病的最值得期待的治疗方式。
走向最终的治愈
2022年，三个月之内，两款治疗血友病的AAV基因疗法的相继上市：8月24日，欧盟批准BioMarin的 AAV 基因疗法 Roctavian™有条件上市，用于治疗那些无凝血因子Ⅷ抑制剂史、无可检测到的AAV5抗体的严重A型血友病A型患者；11月22日， FDA批准CSL的AAV基因疗法HEMGENIX®上市，用于治疗成人B型血友病。这无疑是攻克血友病征程中令人振奋的巨大进步，我想与夏先生分享这个好消息，然而，Roctavian™的250万美金以及HEMGENIX®的350万美金天价让我不忍。
据弗若斯特沙利文统计分析，截至2018年底我国血友病患病人数已接近14万，复合增长率为0.6%，其中约15%为B型血友病。经预测，到2030年底，患者人数将以0.2%的年复合增长率扩大至14.58万人。毫无疑问，天价药是无法解决我国这一巨大的未被满足的医疗需求。
（可上下滑动查看）
1.血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版） doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.002
2.www.wfh.org
3.血友病治疗中国指南（2020年版）doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001
4.https://www.rarediseasesinternational.org/new-scientific-paper-confirms-300-million-people-living-with-a-rare-disease-worldwide/
5.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识（2021年版）（DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.02.001）
6.【行研】国内血友病用药行业浅析（https://mp.weixin.qq.com/s/eVN3fjmcXQ6aFiu6xFgBYw）
7.《血友病医疗保障和管理分析——基于深圳市的经验》（http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-YLBX201801017.htm）
8.https://hemophilianewstoday.com/news/trial-hemophilia-b-gene-therapy-bbm-h901-begins-dosing-china/
9.https://www.nmpa.gov.cn
10.https://www.biomarin.com
11.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treat-adults-hemophilia-b
E.N.D
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