255项AAV临床试验显示基因治疗的安全性和有效性

近日，一篇题为《rAAV immunogenicity, toxicity, and durability in 255 clinical trials: A meta-analysis》的研究论文在著名学术期刊 Frontiers in Immunology 上发表，详细汇总并整理了与AAV相关的基因疗法的基本情况。

这项研究调查了从1998年开始到2022年6月为止的255项登记在ClinicalTrials.gov上，以AAV为载体的基因治疗临床试验。这些临床试验总共计划有7289名受试者会接受AAV基因疗法治疗。

截止2022年6月，基于这些试验结果，已经有5款AAV基因治疗药物在欧美获准上市（Glybera，Luxturna，Zolgensma，Upstaza，Roctavian）。另外还有三款药物已在今年提交上市申请（Lumevoq，Etranacogene dezaparvovec，Delandistrogene moxeparvovec）。

不同时间段内的AAV临床试验注册数量

（颜色表示试验赞助方的性质）

研究显示，AAV基因治疗这一领域在过去的二十余年间一直处于高速增长的状态：1998至2007年的9年间只有22项临床试验，而在2018年至2022年6月的4年半间这一数量翻了6倍，达到120项。

在文章发表时，这些试验中有6项临床正处于2/3期，更有22项临床已挺进3期，这昭示着未来的几年内会有更多AAV基因治疗药物面世。纵观255项研究，目前已经有20种不同血清型的AAV进入了临床试验阶段。其中AAV2是最常使用的血清型，共被72项研究选用，占到全部研究数量的29.8%；紧随其后的是AAV9，共有36项，占比14.9%。

不同类型疾病临床试验所选用的AAV抗体检测方式

基于有效性和安全性的考量，临床试验筛选受试者时，往往会检测受试者体内的AAV抗体水平。当前有两个主流测试方式，分别为NAB（Neutralizing Antibody，中和抗体）和TAB（Total Antibody，总抗体）。

从整体统计的角度来看，NAB的使用最为频繁，共有91项临床试验采用此法（占总比38.7%） 。与此相比，使用TAB的临床试验虽只有36项（占总比15.3%）， 但近些年已有越来越多的临床试验倾向选用这一方法。

从单个试验的角度来看，抗体水平测试方法的选择也和疾病种类以及注射方式相关。

同时，在使用同一抗体检测方法的前提下，抗体水平的筛选标准在不同临床试验间仍存在巨大差异。有的标准是未稀释血液可检测到抗体水平，有的是稀释1600倍后仍然可以检测到抗体水平。

值得注意的是，眼科疾病和神经系统疾病由于其给药部位和方法的特殊性，较少检测抗体水平。

不同类型疾病临床试验中的TESAE发生情况

AAV基因疗法的安全性近年来一直是各方关注的焦点。为了降低受试者对AAV基因治疗的免疫反应，46.3% （118项）的临床试验会为受试者使用免疫抑制剂（眼科疾病和神经系统疾病较少使用免疫抑制剂）。

尽管如此，截止到2022年6月，仍有8项临床试验出现了死亡病例，共计11位受试者不幸离世。

除此之外，30.6% （78项）的临床试验都曾出现TESAE(Treatment Emergent Series Adverse Event，与治疗相关的严重不良反应)。数据表明，中枢神经系统疾病的临床试验较频繁出现TESAE（42.6%）。

根据给药方式的不同，TESAE通常有不同的表现形式，系统注射（包括肌肉注射、静脉注射等）的常见TESAE是肝脏毒性和血栓性微血管病，而神经系统局部注射的常见TESAE则是经由MRI观测到的异常。

FDA共有30次中止临床试验的记录，其中18次都是因为在临床试验中出现的TESAE。

不同类型疾病临床试验中所用基因疗法的持久性

（维持有效疗效大于一年则判定为“持久”）

另一个为各方所关注的点是：AAV基因疗法的长期有效性。

这次研究发现，90%的中枢神经系统疾病和73.3%的肌肉类疾病的临床试验达到了长期持久（维持疗效大于一年）的转基因表达和疗效。与之相比，仅有46.3%的眼科疾病临床试验取得长期疗效。

能否取得长期疗效跟许多因素相关，包括疾病种类、注射方式、转基因片段CpG含量、AAV血清型、患者免疫系统情况和患者自身的基因型。

采用不同AAV生产方式的临床试验中出现TESAE的情况

采用不同AAV生产方式的临床试验中

所用基因疗法的持久性

除上述因素外，研究还发现，AAV的生产方式也有可能影响AAV基因疗法的临床疗效持久性和安全性。

数据表明，就安全性和持久性而言，使用sf9体系生产AAV的临床试验（18%）与主流的HEK293体系（63%）相比，并没有显著区别，甚至可能更好。

66.7%的sf9体系的临床试验达到了长期疗效，而在HEK293体系的临床试验中，这一数字为58.2%。sf9体系的临床试验发生TESAE的几率为38.2%，而HEK293体系的临床试验略低，为35.8%。

此前提及的11位离世受试者中，有9例受试者死亡出现在使用HEK293体系的临床试验中，占该体系总临床试验数量的6.7%；另有1例来自于使用sf9体系的临床试验，占该体系总临床试验数量的2.8%。

总体而言，AAV这一基因疗法主流体系在过去的二十余年已取得了长足进步，并仍然在高速发展中。AAV血清型的选用、AAV抗体的筛查、疗法免疫反应的抑制、AAV生产方式的取舍……随着多方研究的深入，AAV基因疗法正逐步变得更为安全持久。

每每回顾基因疗法迅疾的发展历程，总能想起罗伯特的一句话：“很难说什么是办不到的事情，因为昨天的梦想，可以是今天的希望，并且还可以成为明天的现实。”

35年前基因疗法还是仅存在于梦中的概念，今天就已经是实在可触的希望，那么，我们离明天还会远吗？

本研究通讯作者欧力博士现任鲸奇生物公司副总裁，曾任明尼苏达大学医学院助理教授，长期从事基因疗法研发，有两次将基因疗法药物IND申报成功的经历，并参与研发了世界上最早进入临床试验阶段的体内基因编辑药物。共同作者申未然博士现任和元生物公司副总裁，刘胜江博士现任美国Avirmax公司首席执行官。

参考文献：

Shen W, Liu S, Ou L. rAAV immunogenicity, toxicity, and durability in 255 clinical trials: A meta-analysis. Front Immunol. doi.org/10.3389/fimmu.2022.1001263

E.N.D

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