汇总|今年全球获批上市的7款基因疗法

基因是控制性状的基本遗传单位，除某些病毒的基因由RNA构成以外，多数生物的基因由DNA构成。有机体的大多数疾病是由基因与环境相互作用而引发的，通过基因疗法可以从本质上治愈或缓解多种疾病，基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物（例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等）与RNA药物（例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等）；狭义的基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物等。经过多年的曲折发展，基因治疗药物临床取得了鼓舞人心的成效，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）今年全球有7款基因治疗药物获批上市，随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。

基因治疗的分类（图片来源：生物经纬）本文列举了（不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在内）在今年获批上市的7款基因疗法。

1、体外基因疗法

（1）CARVYKTI

公司：传奇生物首款获批上市的产品。

上市时间：2022年2月获FDA批准上市。

适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

备注：CARVYKTI（西达基奥仑赛，ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法，数据显示，CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。

（2）Ebvallo

公司：由Atara Biotherapeutics 研发。

上市时间：2022年12月获欧盟委员会 (EC)批准上市。

适应症：作为单药治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+ PTLD），接受治疗的患者需为既往接受过至少一种其它药物治疗的成人与2岁以上儿童 。

备注：Ebvallo是一种异基因EBV特异性通用型T细胞基因疗法，它以HLA限制的方式靶向并消除EBV感染细胞。该疗法的获批上市基于关键的 3 期临床试验研究的结果，结果显示：HCT组和SOT组的ORR为50% 。完全缓解（CR）率为26.3%，部分缓解（PR）率为23.7%，中位缓解时间（TTR）为1.1个月。在获得缓解的19例患者中，11例患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。此外，安全性方面，未发生移植物抗宿主病（GvHD）或与Ebvallo相关的细胞因子释放综合征等不良反应。

2、基于病毒载体的体内基因疗法

（1）Upstaza

公司：由PTC Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：PTCT）公司研发。

上市时间：2022年7月获欧盟批准上市。

适应症：针对芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症，被批准用于治疗年龄为18 个月及以上的患者。

备注：Upstaza™（eladocagene exuparvovec）是一种以2型腺相关病毒（AAV2）为载体的体内基因疗法，患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，AAV2携带编码AADC酶的健康基因，以基因补偿的形式达到治疗效果，理论上一次给药长期有效，是第一个直接注入大脑的上市基因疗法，上市许可适用于所有 27 个欧盟成员国，以及冰岛、挪威和列支敦士登。

（2）Roctavian

公司：由BioMarin Pharmaceutical（BioMarin）公司开发。

上市时间：2022年8月获欧盟批准上市；2022年11月获英国药品和保健产品管理局（MHRA）上市许可。

适应症：用于治疗无FVIII 因子抑制史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。

备注：Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是一款以AAV5为载体的基因疗法，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八（FVIII）的表达。欧盟委员会批准valoctocogene roxaparvovec上市的决定是基于该药物临床开发项目的整体数据，其中，III期临床试验GENEr8-1结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，重组凝血因子VIII（F8）蛋白制剂使用频率降低，或者体内血液中F8活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年F8使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，统计学差异显著（p<0.001）。安全性良好，没有受试者出现F8因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。

（3）Hemgenix

公司：由UniQure公司开发。

上市时间：2022年11月获FDA批准上市。

适应症：用于治疗血友病B成人患者。

备注：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。

（4）Adstiladrin

公司：由Ferring Pharmaceuticals开发。

上市时间：2022年12月获FDA批准上市。

适应症：用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。

备注：Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，可以在靶细胞内过表达干扰素 alfa-2b 蛋白，给药方式是通过导尿管进入膀胱（每三个月给药一次），病毒载体可有效感染进入膀胱壁细胞，之后过表达干扰素 alfa-2b 蛋白以发挥治疗作用。这种新颖的基因治疗方法从而将患者自身的膀胱壁细胞转变为生产干扰素的微型“工厂”，从而增强患者的抗癌能力。

Adstiladrin 的安全性和有效性在一项多中心临床研究中得到评估，该临床研究包括 157 名高危 BCG 无反应 NMIBC 患者。患者每三个月接受一次 Adstiladrin，持续长达 12 个月，或直到对治疗产生不可接受的毒性或复发高级别 NMIBC。总体而言，使用 Adstiladrin 疗法的入组患者中有 51% 获得了完全缓解（膀胱镜检查、活检组织和尿液中所见的所有癌症迹象均消失）。

3、小核酸药物

（1）Amvuttra（vutrisiran）

公司：由Alnylam制药公司开发。

上市时间：2022年6月获FDA批准上市。

适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。

备注：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。该疗法的获批是基于其III期临床研究（ HELIOS-A ）9个月的数据，整体结果表明：该疗法改善了hATTR-PN的症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止恶化。

来源：公众号“细胞与基因治疗领域”

E.N.D

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