“肺与大肠相表里”理论现代研究启示

张纯芳刘伟志 2018-05-25

  ［摘要］“肺与大肠相表里”理论在长期的辨证论治中显示出其临床优势，多采用通里攻下、开宣肺气的方法治疗肺肠同病。目前对该理论的研究在不断深入，并且开始从微观水平上研究肺与大肠的内在联系，从胚胎组织学、免疫学及神经-内分泌系统等方面对肺经与大肠经相关性进行了研究，在一定程度上诠释与验证了肺与大肠联系的可能机制。但从脏腑通过经络相互联系的复杂性角度来看，仅从某一层面或指标变化来表征肺与大肠的联系还不够全面。因此提出，基于转录组学和生物信息学的方法，可以从疾病传变过程中海量的转录信息里筛选肺与大肠组织中的相同差异表达基因，查找有共同差异变化的信号通路，探寻“肺病及肠”和“肠病及肺”两种病理变化过程中的传变途径，从而为揭示该理论的内涵提供新的思路与方法。
    　历代医家在继承《黄帝内经》思想并结合先人临床经验的基础上发展起来的“肺与大肠相表里”理论，是中医学脏腑相关理论的核心内容之一，论述了肺与大肠经络络属关系及生理病变关联：肺与大肠在经脉上互为络属，病变上相互影响，构成表里的相互关系。随着现代医学手段的发展和应用，对“肺与大肠相表里”理论的研究在不断深入，并且开始从微观水平上研究肺与大肠的内在联系。兹从“肺与大肠相表里”理论的历史发展、临床研究和应用、现代医学诠释三个层面进行论述，对该理论进行全面解读。
1.  “肺与大肠相表里”理论的历史发展
  《黄帝内经》最早认识到肺与大肠经络络属关系及生理病变关联。《灵枢·本输》记载“肺合大肠，大肠者，传导之腑”，大肠是谷物消化停留的场所，在大肠中谷物变成浊物，并在肺的气化作用下通过肛门将浊物排出体外。这解释了肺与大肠在食物消化过程中的功能主宰以及两者之间的关系，肺为脏属阴，大肠为腑属阳，此外肺与大肠存在着表里、通守、藏泻的对立统一关系。同时《黄帝内经》中也论述了肺与大肠病机上的传变。《素问·咳论》中有“肺咳不已，则大肠受之，大肠咳状，咳而遗矢”，讲的是肺病久之则邪沿经下行，影响到大肠的传导之功，从而开合失司，出现遗矢等症，肺病及肠。《灵枢·四时气》中的“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠”，讲的是邪在大肠，上冲胸中，影响肺的宣发肃降，肠病及肺，从而引起肺脏病证。王键等运用传统文献整理方法，对“肺与大肠相表里”的理论渊源加以梳理，探讨其理论历史源流和发展，认为秦汉时期初现雏形，隋唐时期渐进发展，宋金元时期趋于完善，明清时期日臻成熟，并在肺系疾病和肠系疾病等多病种中得以广泛应用。
2 . “肺与大肠相表里”理论的临床研究和应用
  肺位上焦，具有主气、司呼吸、主宣降作用，既能宣发，又能肃降，一职而两能，对于全身气机的升降出入都起着极其重要的调节作用：通过肺的宣发作用，将卫气和津液布散全身，以充养形体，温煦肌肤，润泽皮毛；通过肺的肃降作用，可使肺之津气通调而不闭塞。手阳明大肠之脉络肺属大肠，肺气肃降，则大肠通畅、出入有常，六腑主“传化物而不藏”，大肠以通为和，以降为顺：大肠传化糟粕，使糟粕从肛门而出，此为大肠的降与出之性；而大肠吸收小肠泌别清浊后的多余津液，为其升与入的表现。大肠位居下焦，上接小肠，下接魄门，二者相互影响，息息相关。因此，目前中医多采用通里攻下、开宣肺气的方式，对肺肠同病进行治疗，均取得了较好的临床疗效，优于单纯治肠与单纯治肺者。
2.1  通里攻下治疗肺肠同病
“肺肠同治”理论用于临床的疗法很多，但总体离不开通腑、治肺二则，通腑是上病下治，主要适用于腑实便秘、浊气上逆、宣肃失职、气机闭合、肺热不解致喘促气逆证候。临床上根据这一理论，采用通里攻下法治疗腹腔感染并发肺损害，甚至多器官障碍综合征（MODS）、全身炎症反应综合征（SIRS），均取得良好疗效。《伤寒论》中记载的大承气汤是通里攻下法的代表方剂，可用于治疗阳明燥热腑实所致的肺气不利、喘满、短气。张仲景在大承气汤的基础上，根据临床表现症状不同，加减化裁出小承气汤与调胃承气汤两方，进一步扩大了其临床应用范围。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS），是指由除心源性以外的各种肺部内外致病因素引起的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，杜超等探讨清肺承气颗粒治疗由“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者，将患者分为两组，治疗组用药以通里攻下为主，兼顾清热化痰（药物组成：枳实、大黄、黄连、厚朴、瓜蒌、半夏），对照组采用性状相似的安慰剂代替治疗；结果显示清肺承气颗粒可显著提高患者的氧和指数，治疗组患者死亡率显著低于对照组（P＜0.05），提示通里攻下法治疗ALI/ARDS效果显著。临床上采用“肺肠同治”治疗伴随腹痛、腹胀、食欲不振、便溏不爽或便秘不行等胃肠系症状的部分喘症，其病因是气机升降出纳失其常度，主要有四大治法——燥湿导滞平喘法、肃肺通腑平喘法、温阳通便平喘法、润肺通便平喘法。
2.2  开宣肺气治疗肺肠同病
治肺是下病上治，主要适用于肺气虚弱、推动无力、宣肃失常导致的大肠传导无力，或热移至大肠，肠腑燥热内结，临床治疗应注意肺部宣发。肺病及肠所导致的便秘多半是病邪首犯于肺，导致肺病，久治不愈传之于肠出现肠病。《素灵微蕴》曰：“肺与大肠表里同气，肺气化精，滋灌大肠，则肠滑便易”，简要的说就是肺部宣降失调或津液不足影响到大肠功能。临床上使用宣肺、养肺、清肺、泄肺四法治疗便秘。马师雷等总结逆流挽舟治风泄、清源洁流治湿泄、清肺润燥治热泄、温肺补气治虚泄、宣肺化痰治痰泄等方法治疗泄泻。干燥综合征（SS）是外分泌腺被淋巴细胞浸润导致的自身免疫性疾病，属中医学燥证范畴，其基本病机是津液生成与输布异常。津液代谢与肺、肠等脏腑关系密切，李成荫等采用生地黄、麦冬、桃仁、紫菀、白芍组成的肺肠合治法方剂治疗干燥综合征，结果显示增加了肺与肠对津液代谢的协同作用，提示宣肺布津、增液润肠的“肺肠合治法”可取得较好的临床疗效。肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS），临床表现为便质性状和排便习惯的改变，多为腹泻、便秘、腹泻便秘交替发作三种类型，这与大肠的传导功能密不可分，目前仍缺乏特效疗法，于宁等利用肺气宣发、肃降与大肠传导的关系，分六个方面着手对肠易激综合征进行调治：清热利湿，泻肺通肠；清肺泻热，涤肠通便；宣肺散寒，调和肠腑；益气补肺，推肠导滞；宣肺理气，疏和肠胃；滋养肺阴，润肠通便，均取得了良好疗效，为防治肠易激综合征提供了新的思路。

3.  肺与大肠相表里的实验研究揭示
随着现代生物学技术的发展和应用，肺与大肠之间的联系被不断的证实，人们对该理论的认识亦不断加深，一般从生理、病理两个角度进行研究。
3.1  肺与大肠的生理关系
3.1.1 胚胎组织
肺部与肠的发育过程密切相关。胚胎发育到第四周，内胚层被卷入到筒状的胚体内，形成盲管即原始消化管，头端为前肠，尾端部分是后肠，与卵黄囊相连的部分叫做中肠。前肠发展成气管，原肠内胚层分化成呼吸道上皮和腺体，内胚层前肠、中肠、后肠分别衍化为消化道各组成部分，肺、气管与肠来源相同，这可能是“肺与大肠相表里”这一理论的结构基础。肠道炎症患者在肠道上皮、肠道绒毛表面检测到有肺表面活化蛋白A（pulmonary surfactant protein A，SP-A）相似分子分布，肠道组织中表达出肺部功能蛋白可以看做肺肠具有共同胚胎起源的结果。
3.1.2 黏膜免疫系统
分泌型免疫球蛋白（sIgA）是体现“肺与大肠相表里”的重要物质基础之一。呼吸道和胃肠道都具有典型的载膜结构，是人体与外界进行接触的场所；且都能产生大量sIgA，是发生sIgA免疫反应的主要场所，同时sIgA也是各处黏膜免疫联系的共同分子基础。sIgA也与肺主卫气之间存在密切联系，sIgA是肺主卫气的具体表现：卫气充实则邪不可侵，若卫气虚弱将无力抗邪且易于感邪，导致疾病反复发作。有研究者发现在哮喘发病过程中，嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）及其mRNA可以同时在肺和肠道中表达，因此黏膜免疫可能是肺与肠之间联系的桥梁，经过黏膜免疫形成肺脏-肠道网络关系，且进行异体小肠移植后只局限于小肠与肺发生排异反应，而且肺是最早出现排斥反应的远隔器官。
3.1.3 内分泌物质
现代研究已证实肺与肠道均具有内分泌功能，肠道是人体内最大、最复杂的内分泌器官。过去多集中研究肠道分泌物质的消化吸收功能，现在注意到其许多新作用，部分物质可对肺产生影响。胆囊收缩素（CCK）是一种广泛分布于消化系统、中枢及外周神经系统的脑肠肽，影响胃肠运动，减缓胃排空，增强结肠和小肠运动，能促进胰液分泌和胆囊收缩，并可协同促胰液素促进胰液HCO3分泌等，此外，外源性CCK对内毒素血症SD大鼠的肺动脉高压有明显的减轻作用，由此推断CCK是一种较理想的肺组织的保护因子。血管活性肠肽（VIP）在胃肠道里含量最高，也广泛分布于肺部，VIP对大小肠的舒张有影响，抑制分泌胃泌素及胃酸，促进胰腺分泌碳酸氢盐和水分，刺激大小肠肠液的分泌；VIP还对支气管有舒张作用。降钙素相关基因肽（CGRP）是一种重要活性肽，能引起支气管收缩和气道血管舒张，还能抑制肛门内括约肌、直肠纵行肌的收缩，抑制结肠环、纵行肌的自发性收缩。
3.1.4 肠源性内毒素
大肠湿热蕴结等疾病可导致毒素与细菌在肠腔大量繁殖入血，汇聚的肠源性内毒素（endotoxin，ET）通过血液和淋巴液循环引起肺损害。结合解剖生理学进行理解，肠源性内毒素通过下腔静脉流回到右心房，并通过肺动脉和毛细血管最先到达肺脏，然后才经左心房和动脉及毛细血管灌流到其他脏器，因此肺脏受内毒素的影响较大。
3.2  肺与大肠的病理关系
3.2.1 肺肠功能与组织形态的变化
早在20世纪70年代，就有国外学者明确指出炎症性肠病可导致肺脏病变，随后国内外文献报道称部分溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者发生肺部病变，但有关UC肺损伤的发病机制尚不明确，该动物实验研究的报道亦罕见。盛益华等动态观察UC大鼠模型肺组织的病理形态的改变，对比正常组，模型组的肺质量指数显著增加，肺间质出现大量炎性细胞浸润、支气管壁增厚、纤维组织增生等病理变化，可能由于UC大鼠湿热毒邪上移，肺气宣肃不利，水道不通，以致痰瘀互结。郑秀丽等观察“肠病”和“肺病”模型大鼠的胃肠功能、肺功能和肠肺组织形态的同步动态变化，发现以下特点：肺病（慢性支气管炎）模型大鼠随着造模时间增加，支气管上皮细胞变性坏死，炎细胞浸润的情况逐步加重，且结肠病变的比例和程度也逐渐增多加重，结肠甚至出现上皮细胞变性坏死、灶性糜烂；肠病（溃疡性结肠炎）模型大鼠，出现如广泛糜烂、隐窝红肿等症状的结肠病理形态改变。随着造模时间延长，肺组织病理形态改变的比例和程度也逐渐增加加重，提示“肺”与“大肠”能否发生传变可能与原病脏腑的病理损伤程度有关。有研究显示，肠病（便秘）模型大鼠的肺与结肠组织的病理形态发生同步改变，而其他四脏无明显变化，模型大鼠结肠组织和肺组织中CCK8、CGRP、SP、VIP均出现显著变化，而在肝、心、肾、脾却无显著性差异，说明肠病能特异性的对肺有一定影响。

3.2.2 肺肠微生态
胥靖域等建立的大鼠肠病模型（溃疡性结肠炎）和肺病模型（慢性支气管炎）中，除葡萄球菌外，肠道菌群都经历了增加、减少、又逐步增加的过程，说明肠道疾病可影响肠道菌群出现失调，且随着疾病时间延长，数量出现逐步变化调整。在前期呼吸道菌群中葡萄球菌和需氧总数在呼吸道和肠道同步增加，肠道中肠杆菌和厌氧菌总数增加，在呼吸道减少；中期呼吸道和肠道的葡萄球菌和需氧菌总数同步减少，肠道中肠杆菌和厌氧菌总数减少，在呼吸道增加；后期呼吸道和肠道的葡萄球菌、厌氧菌总数和需氧菌总数同步增加。可见，部分肺肠菌群在肠病下出现规律的同步变化，或同步增加，或同步减少，因此“肠病及肺”可能表现为微生态菌群的变化。有专家认为，肠道微生物的定植抗力可通过粪便里双歧杆菌同肠杆菌数量的比值（B/U值）显示，B/U值＜1表示肠道的定植抗力下降，B/U值>1表示肠道的定植抗力正常。郑秀丽等观察大鼠UC模型，发现第8天B/U值明显降低，第29天B/U值逐渐恢复正常，第50天B/U值略下降，提示肠病（溃疡性结肠炎）发病可减弱肠道微生物定植抗力，肠道菌群出现失调或紊乱，肠道可小范围恢复正常状态。但由于病灶不除，随着疾病发展，肠道微生物定植抗力下降，可伴随呼吸道微生态的同步变化。
3.2.3 蛋白表达
盛益华等通过研究细胞凋亡调控蛋白Bcl-2、Bax在UC大鼠模型肺部组织的表达，初步阐明UC肺损伤的发生可能有细胞凋亡异常的参与，以细胞凋亡信号转导通路的干预为中心，抑制肺组织细胞凋亡，这可能为临床治疗提供依据。UC大鼠模型在第2、第4周，肺组织中Bcl-2蛋白的表达水平明显降低，Bax蛋白的表达水平明显升高，Bcl-2/Bax比值明显降低，Bcl-2/Bax＜1，细胞凋亡为显性，提示Bcl-2、Bax蛋白的表达异常和肺组织的细胞凋亡可能是肠病及肺的重要病理机制之一。
3.2.4 分泌物联络机制
郑丰杰等对卵清蛋白（OVA）致哮喘小鼠进行通腑治疗，研究肺、肠组织神经激肽A（NKA）、血管活性肠肽（VIP）及肠三叶因子（TFF3）含量的改变，结果显示“通腑汤剂”（如大承气汤）从肠干预后，哮喘模型小鼠肺泡支气管灌洗液中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞计数显著降低；肺肠组织中NKA含量降低，VIP、TFF3含量增加；两组织NKA、TFF3含量显著相关，淋巴细胞BALF计数与VIP、TFF3肺组织含量显著相关，中性粒细胞BALF计数与NKA、VIP肺组织含量显著相关。有研究认为，血清、血浆D-乳酸及BALF中白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）可能是肠病及肺的共同物质基础，肺毛细血管基底膜厚度增加，导致高凝状态，肺血管容积减少，最终导致气道阻塞性疾病［29］。由于MDA和SOD的改变减弱了UC大鼠肺组织清除氧自由基的能力，减弱了对肺组织细胞的保护，脂质过氧化程度增加，进一步增加肺组织细胞损伤程度。EOS祖细胞经GM-CSF、IL-3、IL-5作用，在骨髓中分化成熟，并选择性地增加外周血EOS，在肺部疾病的发生中发挥关键作用。
3.2.5 信号通路
肠病及肺的机制可能和TGF-β1/Smad3/ERK信号通路激活有关，TGF-β1/Smad3信号通路参与调节免疫应答，诱导胶原和黏蛋白的细胞外基质的合成，抑制细胞外胶原降解酶的释放，促进纤维化，修复受损的组织纤维化，过度表达则肺纤维变性，ERK通道通常参与哮喘的发病机制，包括参与哮喘气道慢性炎症的许多方面，如气道高反应性。TGF-β1/Smad3/ERK信号蛋白表达变化在“肺肠同病”模型大鼠的肺肠组织是同步的，TGF-β1/Smad3/ERK信号蛋白可能介导的病理修复作用，影响“肠病及肺”的病理传变。一些学者发现，UC模型大鼠肠组织损伤机制主要与后天免疫应答激活有关，伴有先天免疫应答的下降；肺损伤机制与先天免疫应答、后天免疫应答相关；从肺或肠论治均能明显改善肺、肠组织免疫失衡
4.  小结
  综上所述，“肺与大肠相表里”理论源远流长，在中医理论体系中有其特殊意义，在长期的辨证论治中显示出其临床优势，应用广泛，该理论今后的研究前景十分广阔。目前已从胚胎组织学、免疫学及神经-内分泌系统等方面对肺经与大肠经相关性进行了研究，从多角度对肺与大肠相表里联系的途径进行了探索，在一定程度上诠释与验证了肺与大肠联系的可能机制。但从脏腑通过经络相互联系的复杂性角度来看，仅从某一层面或指标变化来表征肺与大肠的联系还不够全面，还有待于进一步系统化的研究发掘。
目前，基于代谢组学和蛋白质组学来探讨“肺与大肠相表里”内涵的研究，为从中医整体观诠释脏腑表里理论的科学实质提供了新的方法。综合分析认为，在“肺与大肠相表里”理论中，无论是“肺病及肠”还是“肠病及肺”，都是由于机体内局部环境改变引起特定组织或细胞基因的差异表达，从而调控与之关联的信号通路变化，而与其受共同信号通路支配的组织或器官则会产生相应的病理改变，体内组织或器官相联系的这些共同信号通路，可能正是脏腑经络表里联系的纽带。因此我们提出，基于转录组学和生物信息学的方法，可以从疾病传变过程中海量的转录信息里筛选肺与大肠组织中的相同差异表达基因，查找有共同差异变化的信号通路，探寻“肺病及肠”和“肠病及肺”两种病理变化过程中的传变途径，从而为揭示“肺与大肠相表里”理论的内涵提供新的思路与方法。
  　［基金项目］国家自然科学基金资助项目（编号：81403391）
编者按：该文刊载于《山东中医杂志》2016年第8期，完整原文见链接。

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本文来源：山东中医杂志（ ID：gh_fd6a49195846 )，由张仲林（ ID：e41121 ) 推荐发表。图片来源于网络。尊重知识与劳动，转载请务必注明作者及出处与微信号。张仲林（ ID：e41121 ) 所发布内容的版权属于相关权利人所有，如存在不当使用的情况，请随时与我们联系协商。张仲林（ ID：e41121 ) 所发布文章内容仅代表作者本人观点，与张仲林（ ID：e41121 ) 平台无关，仅供临床与研究参考，非医务人员请勿试药。

编辑：寒香医路。

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