COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征的病理改变

识别如上二维码，访问柳叶刀“COVID-19资源中心”，中文翻译精选页面已经上线，所有相关内容完全免费获取。

《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）2月18日在线发表来自国家感染性疾病临床医学研究中心的一个病例报告。基于对该重症COVID-19病例的分析，本文所得到的临床和病理学发现不仅有助于确定该病毒感染的致死原因，而且对SARS-CoV-2感染导致肺炎的发病机理提出了新的见解。

自2019年12月下旬以来，2019冠状病毒病（COVID-19）[1,2]在中国武汉爆发[2]，随后又影响了全球26个国家。客观来看，COVID-19是一种急性可自愈的疾病，但在有些情况下，也有可能致命。COVID-19的病死率为2%。重症病例可能由于大量的肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而导致死亡[2,3]。截至2月15日，确诊病例约为66,580例，其中超过1,524例死亡。由于几乎没有对患者进行过尸检或活检，目前仍然没有对这一疾病的病理学研究报告[2,3]。本文对一例COVID-19死亡病例进行了微创穿刺，并对其病理学特征进行了分析。本项研究符合中国国家卫生和健康委员会发布的相关法规和赫尔辛基宣言。这些发现将有助于了解COVID-19的发病机理，并帮助改善针对该疾病的临床策略。

2020年1月21日，一名成年的男性患者因发热、畏寒、咳嗽、疲劳和呼吸急促等症状被送往发热门诊。他报告近期有武汉旅行史，在 8天前（患病第1天）首次出现了轻度畏寒和干咳等COVID-19的初期症状。但是出现症状之后，他仍坚持工作，直到1月21日才去看医生（图1）。医生对该患者进行了胸部X光检查，发现双肺均存在多个斑片状阴影（附录p 2），随后医生对其进行了咽拭子样本采集。1月22日（患病第9天），北京市疾病预防控制中心（CDC）通过实时逆转录PCR检测证实该患者感染了COVID-19。

图1：根据疾病起病天数和入院天数分别计算的病程时间表

确诊后，他被立即送进隔离病房，并通过面罩辅助供氧。医生遵照新冠肺炎诊疗方案给予该患者干扰素α-2b（每天两次，雾化吸入500万单位）和洛匹那韦/利托那韦（每天500mg，口服两次）进行抗病毒治疗，并给予莫西沙星（每天一次，0.4g，静脉注射）以预防继发感染。此外，鉴于该患者已出现严重的呼吸急促和低氧血症，医生使用了甲泼尼龙（80 mg，每天两次，静注）以减轻肺部炎症。接受药物治疗后，该患者的体温从39.0°C降至36.4°C。但是，该患者的咳嗽，呼吸困难和疲劳等症状并没有得到改善。患病后第12天胸片显示双肺出现了进行性的浸润影和弥漫性网格状密度增高影。由于患幽闭恐惧症，该患者反复拒绝进入重症监护室和使用呼吸机支持。因此，该患者最终接受了高流量鼻导管（HFNC）氧气疗法。在患病的第13天，症状仍未得到改善，但其血氧饱和度始终保持在95%以上。在患病的第14天下午，低氧血症和呼吸急促等症状出现了恶化。尽管接受了HFNC氧气疗法，血氧饱和度仍然降至了60%，并且出现了心脏骤停。多位医务人员冒着被病毒感染的风险，立即对该患者进行了有创机械通气和胸部按压等抢救措施。但不幸的是，一系列抢救最终没有成功，该患者于当天下午去世。

为了阐明这种新突发传染病死亡原因，遵循我国烈性传染病法规等要求，通过微创方法获取患者微量的肺组织等。检查发现该患者出现了双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液样渗出（图2 AB）。该患者的右肺显示出明显的肺泡上皮细胞脱落和肺透明膜形成，提示存在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（图2A）。其左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成，同样提示存在着早期的ARDS（图2B）。在该患者的两个肺中均可见到以淋巴细胞为主的间质单核炎性细胞浸润。在其肺泡内腔中也发现了多核巨细胞以及非典型性肥大肺泡上皮细胞，这些细胞具有大核，双染性颗粒状细胞质和核仁突出等特征，表现出病毒性细胞病变样变化。在细胞的核内或胞浆内，没有发现明显的病毒包涵体。

图2：COVID-19重症患者右肺（A）、左肺（B）组织、肝组织（C）、心脏组织（D)的病理表现

COVID-19病理特征与SARS和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染的病理特征非常相似[4,5]。此外，肝活检标本显示，患者存在中度的微血管脂肪样变性和轻度的肝小叶汇管区活动性炎症（图2C）。而在心脏组织中，只在细胞间质中存在少量单核炎性细胞浸润，并没有其他实质性的损害（图2D）。

我们对该患者发病期间的外周血进行了流式细胞分析。发现该患者的外周CD4 T细胞和CD8 T细胞的数量明显减少，而且仅存的CD4 T细胞和CD8 T细胞均处于过度活化的状态，这可由HLA-DR和CD38的高共表达（CD4 3·47%，CD8 39·4%）进行佐证。此外，CD4 T细胞中具有高度促炎作用的CCR4 + CCR6 + Th17的占比也出现了增加。而且，CD8 T细胞中被发现具有高浓度的细胞毒性颗粒，其中31.6%的细胞为穿孔素阳性，64.2%的细胞为颗粒溶素阳性，30.5%的细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性。本文的研究结果表明，以Th17的增加和CD8 T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度活化，能够部分地解释患者出现的严重免疫损伤。

患者的胸片提示肺炎进展的十分迅速，而且左右两肺之间存在差异。此外，肝脏病理显示该患者存在中度微血管脂肪样变性和轻度小叶活动性炎症，但目前尚无确凿证据可以证明这是由于SARS-CoV-2感染引起的，还是由于药物造成肝损伤而引起的。心脏组织中没有发现明显的组织学损伤，这表明SARS-CoV-2感染可能不会直接损害心脏。

尽管有观点不推荐使用皮质类固醇药物治疗SARS-CoV-2感染导致的肺炎[1]，但是根据肺水肿和肺透明膜形成的病理结果，本文认为，对于重症患者，仍然应当考虑及时且适当地使用皮质类固醇药物和呼吸机支持以阻止ARDS病情的发展。

淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征，这可能是与该病毒感染的严重程度和病死率相关的一个关键因素[3]。

基于对该重症COVID-19病例的分析，本文所得到的临床和病理学发现不仅可以帮助确定该病毒感染的致死原因，而且还对SARS-CoV-2感染导致肺炎的发病机理提出了新的见解，这些可能有助于医生及时制定并改善针对同类重症患者的治疗策略，并降低其病死率。END

作者介绍及声明

徐哲、石磊、王艺瑾（并列第一）、张纪元、黄磊、张超、刘树红、赵鹏、刘红霞、朱莉、邰艳红、柏长青、高婷婷、宋锦文、夏鹏、董景辉、赵景民*王福生*，国家感染性疾病临床医学研究中心，北京，中国 100039

* [e-mail]/[e-mail]

作者声明没有利益冲突。

F-SW and J Zhao conceived the study. ZX and LS designed the study. F-SW and J Zhao sup ervised the overall study. ZX and LS collected specimens. LH, PZ, and HL collected clinical data. SL collected pathological images. LZ and TG disposed of tissues and H&E staining. LS and YW analysed and interpreted the data. YT analysed the pathological data. CB and JD formulated the treatment regimen and analysed the x-ray images. JZhang, JS, PX, and CZ did the flow cytometric analysis. LS and YW made the tables and figures. LS and YW searched the literature. LS and YW wrote the manuscript. CZ, F-SW, and JZhao critically revised the manuscript.

参考文献

[1] Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020; published online Feb 3. DOI:10.1038/s41586-020-2008-3.

[2] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506.

[3] Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-toperson transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020;

395: 514–23.

[4] Ding Y, Wang H, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol 2003; 200: 282–89.

[5] Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates, April 2014. Am J Pathol 2016; 186: 652–58.

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。

推荐阅读

点击阅读原文，查看柳叶刀COVID-19资源中心更多论文