生物医药六合彩
2017年底，生物科技领域的核心期刊《Nature Biotechnology》刊发了一篇关于投资的学术论文。
在这份影响因子甚至超过Nature的子刊中，会跨界讨论其他行业的问题实属罕见。
明尼苏达大学和麻省理工大学的一干教授学者在论文中针对一个答案似乎显而易见的问题进行了深入的探讨——生物医药究竟是不是一门值得投资的好生意？
考虑到过去十年涨了十倍的美国标普生物医药指数，和最近几年在美股港股掀起上市潮的国内生物医药公司们，这样的问题似乎根本没有讨论的必要。
然而在对美国医药上市公司进行了过去85年全面的股价和财务分析后，这份论文的结果却出人意料——
投资医药行业挣钱吗？挣钱；那投资生物医药行业挣钱吗？完全不挣钱。
不但投资生物医药公司股票的收益中位数为负，而且投资这些公司也完全起不到分散风险的作用；不但投资者从这个行业中赚不到钱，而且这个行业有一半以上的公司一直在亏损。
文中用了一个很形象的例子来形容对生物医药领域上市公司的投资结果：
如果1980年你投入了1美元在美国整体股市上，2015年末将拿到44美元的回报；如果1980年你这1美元投入在美国的医药行业上，2015年末将大赚114美元；但如果选择投入到生物医药领域呢？2015年末只能拿回区区8美元。
这一收益，甚至还不如同期的银行存款。
从某种意义上来说，投资生物医药就像是参与一场大型六合彩。
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先说说回报比整体股市高三倍的医药行业吧。
2008年，金融时报曾经有过一篇对于医药行业投资的报道：
“跨国大型药企的失败风险，在上世纪80年代之后几乎彻底消失了。在接下来的二十多年里，这些公司全都取得了非常亮眼的业绩……投资医药行业，成了一笔稳赚不赔的生意。”
此言不虚。如果对美国上市的医药公司进行股价复盘，1980年以后，医药行业每年都可以跑赢标普500指数3%。
看起来不多，但若持续35年，收益率就足足差了3倍。
所以说，虽然科技行业才是众人瞩目的“网红”，但真正最能为投资者赚钱的，却是“闷声发大财”的医药行业。
这背后的一个关键原因，是持续上涨的药价。
2004年，基因泰克（Genentech）推出了第一款针对晚期非小细胞肺癌患者的抑制血管生成药物Avastin。这款平均只能延长病人五个月生命的新药，一个疗程的售价是五万美元。
价格一经公布，市场一片哗然。华盛顿邮报以“治癌利器，可望不可及（Cancer Weapon, Out of Reach）”为题，批判医药公司定下的昂贵天价。华尔街的分析师们也纷纷担心，美国药监局会因此出台对新药价格管制的政策。
可若干年后，Avastin的定价风波已经被人遗忘。当2011年百时美施贵宝推出第一款癌症免疫药物Yevroy时，单疗程售价已经来到了12万美元。而它平均能延长患者多久的寿命呢？
四个月。
每年10%的新药定价增长是其他行业可望而不可及的护城河，这让大型药企的股价在过去二十年里一路向北。
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然而当市场只看到那些明星医药股的一飞冲天时，却忽略了一个问题——如果将生物医药作为一揽子股票来看，结果却是“冰火两重天”。
从论文中展示的上图可以看到，若将生物医药公司（Biotech）的股价作为一个整体，从1980年诞生以来就持续跑输整体市场、传统医药行业（Pharma）以及科技行业。
这其中，Amgen, Gilead, Genzyme, Genentech和Sepracor五家被称为“五虎将”的头部生物医药企业凭借一己之力撑起了收益的半壁江山，但除此之外，大部分的生物药企都是一地鸡毛。
为何会出现这样的情况？生物医药难道不是应该比传统医药更加“高精尖”，更加赚钱才对吗？
当Nature Biotechnology期刊的这篇论文进一步分析这两个领域上市公司的盈利情况时，才发现事实远非如此。
上图是各个行业从上世纪50年代以来的盈利情况，可以看出，传统医药行业的平均盈利水平在1990年早期之前一直是正的，之后逐步下降，到2000之后彻底转为负值。
在这其中，大型医药企业其实一直都能有稳定的利润，只是小型医药公司逐步陷入亏损——这背后反映的，是美国医药行业进入拼资金和现金流来支撑研发开支的创新药时代后，小公司的生存空间被急剧压缩。
而反观生物医药领域，整体盈利能力却一直为负。如果将领域内部再进行一个拆分，如下图所示，实际上百分之七十五的公司都持续处于亏损状态。
这说明，生物医药是一个比传统医药更加残酷的领域——只有最好那5%的生物医药企业可以有利润，其他公司，全都免谈。
长期看，股价是公司盈利的称重机。作为一个四分之三的公司都持续亏损的行业，生物医药领域的投资回报率如此之差也就可以理解了。
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如果翻开去年下半年在港股上市的那些生物医药公司的招股说明书，不管业务前景描绘的如何一片大好，到了风险因素一栏中，清一色的都会出现以下这条：
“我们的财务前景取决于我们的临床阶段，及临床前阶段在研药物线的成功发展及获批准”。
如果用通俗的话来说，比起几个人在车库就可能捣鼓出一个大受欢迎的软件平台来说，生物医药领域更像是一个大型“碎钞机”。
首先，对于一款新药而言，从开始研发到最终面市，期间的过程异常漫长。
来源：Nature Reviews Drug Discovery 2004；安信国际
根据Nature Review Drug Discovery 2017 年报告，一款新药研发从临床前阶段到首次获批上市的平均时间是13.8 年。
一般企业做的都是三年规划五年方针，可投资生物医药企业得“一次性”看到十几年后的公司情况。
但对于生物医药公司来说，最可怕的还不是漫长的研发期，而是研发失败的可能性——根据Nature Reviews Drug Discovery 2016 年的数据，就算排除万难顺利进入了临床试验，一款新药能够成功上市的比例也只有9.6%。
如果再算上临床前的阶段，事实上一个新药项目从立项到上市的成功率还不到1%。
在这一过程中，验证药物疗效的临床II期成功率最低，仅为30-40%。曾经试图研制乙肝疫苗搞出个大新闻的重庆啤酒，就是最终倒在了临床II期。
漫长的研发期和极高的失败概率造成了两个结果，第一，生物医药公司永远缺钱，永远要融资；第二，投到生物医药领域的资金会要求极高的回报率。
Tufts University 通过研究不同规模的10 家跨国药企的106 项研发品种发现，计入失败项目成本之后，一款新药的平均研发成本在20-30 亿美元之间。
这是什么概念呢？中国最大的医药上市公司恒瑞医药，2017全年的营业收入也不过20亿美元。
因此，生物医药公司极其依赖外部资金的持续供血来完成新药研发。以这两年风头正劲的中国生物医药新贵百济神州为例，成立八年间，经历了天使轮、A轮、A-2轮三轮的私募融资，以及美股IPO、三次定向增发以及港股IPO，总共8轮融资的总额已经超过25亿美元。
而这一百多亿人民币砸下去，尚不足让其“烧”出哪怕一款上市新药。
所以，和其他行业的投资人相比，生物医药领域的风投往往需要承担更大的失败风险，拿着更加缺乏流通性的投资，并需要等待更长的时间才能收获。
过去四十年1606个生物医药项目回报率，资料来源：Cambridge Associate
这么看来，进入这个领域的资金对回报的要求高一点似乎也在情理之中——根据哈佛大学的一份报告，对于一个生物医药领域早期项目，获取资金的成本高达年化20%以上。
这也从一个侧面反映出，为什么2008年之后生物医药领域会迎来黄金十年——在全球央行集体放水的大背景下，无风险利率被压到前所未有的低，市场上的资金有着前所未有的耐心，这就给生物医药领域带来了源源不断的“活水”。
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然而，“活水”也是一把双刃剑。
极度依赖外部融资投入研发，和极度依赖与大型药企形成合作伙伴做授权研发（license in和license out）以实现收入，这两者构造了生物医药公司现金流的主要来源，但也意味着它们将命门交给了经济周期。
2001年，纳斯达克泡沫破裂之时，美国经济陷入短暂的衰退，投资者的风险偏好骤然降低。那时，资金对生物医药领域的投资热情大幅降温，大型药企也不再愿意豪掷千金去购买那些小型生物医药公司的专利。
上市并不能确保上岸，断了融资现金流而自己又没有造血能力，在那一轮浩劫中，无数已经上市的生物医药公司最终灰飞烟灭。
所以，以为买生物医药股票是一笔弱周期甚至逆周期的投资，以此试图降低投资组合风险的投资者可能要失望了。
与传统意义上医药行业属于弱周期板块不同，生物医药公司恰恰是周期性最强、和市场风险联系最紧密的行业——融资端需要依赖外部资金的持续供血，收入端则要依赖于大型医药企业的采购并购，一旦经济下行，两者就会对企业形成double kill。
对于这一点，无脑买入去年生物医药港股的投资人大概体会颇深。
“生物医药投资最终是一个具备工业背景、医学背景、生物科学背景、中国政策环境下企业运营经验的专家团队的工作，而并不是一两个生物博士或者医学博士能够迅速进入角色的游戏。”
——BVCF基金创始人杨志博士
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尽管作为一门投资，生物医药领域的风险如此之大，然而作为一个行业，它却是美国创新型经济的核心支柱。
2015年，美国药品研究与制造商协会发布报告，详细描述了生物医药行业对美国经济的影响。
据其统计，生物医药行业在美国创造了85万个直接就业岗位，350万个间接就业岗位，行业的产出占美国整体GDP的接近5%。
这一行业的员工平均年薪高达12.3万美元，这是一般企业的两倍有余。高收入意味着高质量的就业岗位，同时也意味着高税收——这个领域的企业当年为美国财政贡献了670亿美元的所得税收入。
更关键的是研发。美国生物医药领域的研发投入在2013年就已经高达470亿美元，这一数字比美国的半导体行业还要高出65%，也占到了所有行业本土研发的接近五分之一。
有研发投入才有创新和未来，正是如此巨额的研发费用，才确保了美国在过去三十年中一直牢牢把握了生物医药领域的每一轮技术突破。
反观中国，直到2017年，200余家生物医药上市公司的研发支出总计不过260亿人民币，尚不足美国的十分之一。
正如一家生物医药头部企业的创始人在年初的行业峰会上说的，如果接下来上市不再那么容易，如果上市能够带来的价值重估不再有资金想象中的那么大，过去十年中国生物医药领域快速增长的资金流入，还会继续吗？而如果资金退潮的话，研发又将如何保证？
“真实且高质量的源头创新是中国整个医疗创业圈最匮乏的，这种匮乏本质上根源于中国投资者及资本市场对短期利润、企业市值等眼前价值的追逐。”
——BVCF基金创始人杨志博士
更微妙的问题是，虽然券商分析师们纷纷喊出接下来的几年是中国生物医药领域开花结果的收获期，但医保减负的改革方向和药品降价的舆论导向正在与生物医药新药昂贵的定价产生激烈的冲突。
君实生物月初刚刚公布的国内首个国产PD-1药物拓益的定价方案，刷新了这类肿瘤免疫药物的全球最低价，在国内的售价还不到默沙东同类药物进口价格的1/3。
这样做当然对患者有利，但也直接导致其刚刚在港股上市的股价单月下跌10%。
最爱赌的中国人，却偏偏在生物医药这个大型六合彩现场迟疑了。
对于5G、半导体这些技术领域，过去这一年已经让国人对其重要性有了充分的认识。那么，被美国视为创新经济支柱的生物医药领域又该如何呢？
参考文献：
Just how good an investment is the biopharmaceutical sector? ——《Nature Biotechnology》, 2017
The Cost of Capital for Early Stage Biotechnology Ventures —— Boston University and Harvard University, 2015
The Economic Impact of the U.S. Biopharmaceutical Industry —— PhRMA, 2014
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