靶向GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (5): 基因泰克折戟RG-7636

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黑色素瘤

黑色素瘤是皮肤癌中最严重的一种，它发生在产生黑色素的细胞（黑色素细胞）中，黑色素是使皮肤着色的色素。它通常始于痣，与暴露于太阳或日光浴浴床的 UVA 和 UVB 辐射密切相关。不过，它也可能发生在任何含有黑色素细胞的组织中，如眼睛或肠道。遗传因素也会增加患黑色素瘤的风险。

确诊时，黑色素瘤会根据其在皮肤中的生长深度以及是否已扩散到身体其他部位来划分数字阶段。

黑色素瘤的发病率有所上升，但随着治疗方法的改进，死亡率有所下降。然而，治疗多种一些难治愈的黑色素瘤，晚期皮肤、粘膜或葡萄膜黑色素瘤患者等，预后仍然很差，需要新的治疗方法来治疗。

开发 RG-7636 

(DEDN6526A) 是一款由基因泰克公司开发的 ADC 产品，由人源化 IgG1 抗  单克隆抗体 MEDN6000A 和一种强效抗有丝分裂微管抑制剂药物 MMAE 组成。

基因泰克团队于 2011 年首次在《临床肿瘤研究》杂志报道了这款特异性靶向 ETB 受体的 ADC 产品，用于黑色素瘤临床前研究。

首先，研究人员利用 mRNA 转录分析，发现在28种不同的转移性黑色素瘤细胞株中鉴定到 ETB 受体过量表达的特征。

利用在 HEK293 中过表达的野生型 ETB 受体或纯化的 ETB 受体作为 BALB/c 鼠的免疫原，通过杂交瘤技术，筛选获得特异性靶向 ETB 受体细胞外区域的治疗性抗体。

抗体 24C7 因为能够被 ET-1 预孵育处理细胞阻断它与 ETB 受体的结合受到研究人员关注，进一步研究表明，该抗体和 ET-1 与 ETB 受体的结合是相互排斥的，相互竞争相同的结合表位。

在开始努力获得更合适的治疗抗体之前，研究人员试图直接地评估 ETB 受体在黑色素瘤体内生长中的作用。通过诱导 shRNA 有条件地敲除 ETB 受体的表达，然而相关的抑制肿瘤抑制并不明显。这些数据，与内皮素受体拮抗剂直接用于治疗黑色素瘤的二期临床研究中令人失望的结果相似，迫使研究人员放弃了进一步研究受体抑制的方法。转而尝试开发靶向 ETB 受体 的潜在 ADC 产品。

研究人员将目光聚焦到另一款名为 5E9 的 单克隆抗体，因为该抗体能够携带标记的荧光基团进入细胞，并在染色实验中与溶酶体标记物 LAMP1 和早期内体标记物 EEA1 共同定位。因为，ADC 候选药物的一个重要特性是能在与细胞表面结合后将所附药物载荷送入细胞。

5E9 在黑色素瘤细胞中的快速内化促使研究人员采用武装抗体的方法，将强效细胞毒性化合物 MMAE 与 5E9 结合在一起。首先在不同 ETB 受体表达水平的细胞系上5E9 ADC 显示出相对于对照 ADC 的特异性细胞杀伤力，这种杀伤力一般与 ETB 受体表达相关。

进一步地，研究数据表明，敲除 ETB 受体表达，5E9 ADC 将失去细胞杀伤能力，而过表达 ETB 受体表达则能增强细胞杀伤。

最后，在进行体内疗效研究中，通过给罹患 A2058 和 UACC-257 肿瘤的动物注射 1、3 和 6 mg/kg 剂量的 5E9 ADC 或 6 mg/kg 剂量的对照 ADC，研究人员都观察到高剂量的 5E9 ADC 可使肿瘤体积持续缩小的现象。

止步临床1期

2012 年，基因泰克公司启动了一项使用   (DEDN6526A) 进行黑色素瘤治疗的临床1期研究。

相关研究成果于 2019 年发表在《研制新药》杂志，安全性方面，使用 DEDN6526A 最常见的药物相关不良事件是疲劳、周围神经病变、恶心、腹泻、脱发和寒战。3 名剂量递增患者出现了剂量限制性毒性（输液相关反应、ALT/AST升高和药物性肝损伤）。根据所有剂量水平的累积安全性数据，DEDN6526A 的II期推荐剂量为2.4 mg/kg 静脉注射。

疗效方面，在剂量为 0.3-1.2 mg/kg 时，可观察到清除速度加快的趋势。转移性皮肤或粘膜黑色素瘤患者中有6例部分应答（11%），17例患者（32%）病情稳定时间≥6个月，应答与 ETB 受体表达相关。

遗憾的是，在大多数皮肤黑色素瘤患者中观察到了肿瘤体积的放射学缩小和 FDG-PET 反应，但总体反应率与 dacarbazine 等标准化疗药物的预期反应并无明显差异。尽管，研究人员为更好地了解 ETB 受体表达与皮肤黑色素瘤之间的关系做出了巨大努力，但仍然发现，ETB 受体在皮肤黑色素瘤中的表达并不明显。研究人员仍无法确定哪些患者群体可能对 DEDN6526A 有更高的反应率。

因此，基于观察到的有限临床活性，以及转移性黑色素瘤中其他活跃的靶向和免疫疗法的快速发展，基因泰克团队停止了 DEDN6526A 的进一步开发。

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