吃出来的肥胖如何破坏进食“刹车”+脂肪肝小专题7篇 | 热心肠日报

今天是第1154期日报。

Science：肥胖和高脂饮食破坏抑制进食的神经“刹车”

Science[IF:41.037]

① 分析肥胖和高脂饮食下，小鼠下丘脑外侧区（LHA）神经元的转录组和神经活性的变化；② 肥胖影响了LHA中多种细胞的转录谱，表达VGLUT2的谷氨酸能神经元所受影响最大，其神经元活性降低；③ 进食蔗糖可活化LHA谷氨酸能神经元，其活化可抑制进食；④ LHA谷氨酸能神经元的激活程度可反映饱足状态，当喂食后进食欲望降低时，这类神经元更易被激活；⑤ 暴露于高脂饮食后，LHA谷氨酸能神经元对进食蔗糖的反应变得越来越迟钝，从而促进过度进食和肥胖。

Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding
06-28, doi: 10.1126/science.aax1184

【主编评语】下丘脑外侧区（LHA）在调控进食上有重要作用，《Science》发表的一项研究，在小鼠中鉴定出LHA中表达VGLUT2的谷氨酸能神经元，是抑制进食的一道“刹车”。这个神经“刹车”装置受肥胖和长期高脂饮食的影响而失灵，从而促进过度进食、加剧肥胖，或许是相关进食障碍的潜在治疗靶点。（@李丹宜）

Science：防治糖尿病和脂肪肝，可能搞定一个双键就够了

Science[IF:41.037]

① 二氢神经酰胺去饱和酶-1（DES1）通过插入一个反式双键，将双氢神经酰胺转化为神经酰胺；② 在瘦素缺陷的ob/ob小鼠中，全身性敲除DES1可大幅降低动物体内的神经酰胺水平，明显改善葡萄糖和胰岛素不耐受，抑制体重和脂肪增加，减少脂肪肝；③ 在肝脏和/或脂肪组织中敲除DES1，或在肝脏中敲低DES1，可改善/预防高脂饮食引起的脂肪肝和胰岛素抵抗，而不影响体重；④ 神经酰胺可促进脂质摄取和储存、损伤糖利用，其慢性积累可诱导胰岛素抵抗。

Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis
07-04, doi: 10.1126/science.aav3722

【主编评语】神经酰胺是脂肪和蛋白质的代谢产物，在肥胖和高血脂患者体内积累，可促进糖尿病、脂肪肝和心脏病等疾病。《Science》本周发表的一项最新小鼠研究显示，抑制给神经酰胺前体添加关键反式双键的酶DES1，能大幅降低体内的神经酰胺水平，可显著改善肥胖和糖尿病前期小鼠的脂肪肝和胰岛素抵抗。这些发现有助于阐释神经酰胺在糖脂代谢中的作用，也表明抑制DES1是防治糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的新思路。（@李丹宜）

JAMA子刊：减重干预或可改善NAFLD患者的肝病标志物

JAMA Internal Medicine[IF:20.768]

① 纳入了22项包括行为减肥计划、药物疗法和外科手术三种减重干预方法的研究，对减重干预对NAFLD中生物标志物的影响进行荟萃分析② 中位干预时间6个月，与无或低强度减重干预相比，高强度减重干预与较大体重变化相关性显著；③ 减重干预与丙氨酸转氨酶、组织学或放射学测量的肝脂肪变性、NAFLD组织学评分以及非酒精性脂肪肝炎（NASH）等显著相关，与组织学肝纤维化无显著关联；④ 减重干预与中短期内NAFLD患者肝病标志物的改善相关。

Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis
07-01, doi: 10.1001/jamainternmed.2019.2248

【主编评语】JAMA Internal Medicine上发表的一项荟萃分析结果，总结了22项减重干预研究，发现在中短期内，减重干预与NAFLD患者的部分肝病生物标志物的改善显著相关。（@沈志勋）

非酒精性脂肪性肝病患儿的肠道菌群特征

Gastroenterology[IF:19.233]

① 分析87名NAFLD患儿和37名非NAFLD肥胖儿童的粪便菌群；② 与对照相比，NAFLD患儿的菌群α-多样性降低，NASH患儿最低，粪便普雷沃氏菌丰度与肝纤维化程度相关；③ NASH患儿菌群富含脂多糖生物合成相关基因，用丙氨酸转氨酶（ALT）水平和编码特定脂多糖通路的基因丰度建模，可较准确的鉴定NASH患儿；④ 参与鞭毛装配的基因在中重度纤维化患儿粪便菌群中富集，用ALT水平和编码鞭毛生物合成蛋白的基因丰度建模，对中重度纤维化有较好诊断准确性。

Microbiome Signatures Associated with Steatohepatitis and Moderate to Severe Fibrosis in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease
06-27, doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.028

【主编评语】《Gastroenterology》近期发表的一项研究分析了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肠道菌群特征，表明菌群中编码炎性细菌产物的基因丰度与NAFLD严重程度相关，提示肠道菌群失调可能促进NALFD的疾病进展，而菌群的某些特征指标或可作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的诊断标志物。（@李丹宜）

Cell子刊：肝类器官助力肝脏疾病研究

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 开发了一种用多能干细胞构建人类肝脏类器官的可重复性方法；② 肝类器官中包含肝细胞样、星状细胞样和枯否细胞样细胞；③ 游离脂肪酸处理，可使肝类器官发生从脂肪变性到炎症到纤维化的脂肪性肝炎表型；④ 用原子力显微镜测量类器官的生物物理参数，发现肝类器官的硬度可反映纤维化严重程度；⑤ 衍生自Wolman病患者的肝类器官，可复现患者的脂肪性肝炎表型，FGF19处理可减少活性氧生成，缓解类器官的疾病表型。

Modeling Steatohepatitis in Humans with Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids
05-14, doi: 10.1016/j.cmet.2019.05.007

【主编评语】衍生自人多能干细胞的类器官模型，被越来越多的用于疾病相关研究。《Cell Metabolism》近期发表的一项研究，开发了一种构建人肝脏类器官的方法，可用于研究脂肪性肝炎，并在衍生自患者的肝脏类器官中表明FGF19或有治疗效果。（@李丹宜）

瘦素作用于大脑可抑制脂肪肝

Nature Communications[IF:11.878]

① 脂质流入和产生超过肝脏利用/输出甘油三酯（TG）的能力时，会导致脂肪肝，肥胖促进脂肪肝的形成，并具有瘦素抵抗特性；② 大鼠中，脑室内注射瘦素能够促进肝脏分泌TG，抑制肝脏的脂质生成，减少脂肪肝形成，不影响体重和食物摄入；③ 瘦素对肝脏脂代谢的调控作用，依赖于迷走背核复合体的瘦素受体和肝迷走神经；④ 在饮食诱导的肥胖状态下，向大鼠脑内注射瘦素也能抵抗脂肪肝；⑤ 瘦素通过脑-迷走神经-肝轴，抑制脂肪在肝脏的异常累积。

Brain leptin reduces liver lipids by increasing hepatic triglyceride secretion and lowering lipogenesis
06-20, doi: 10.1038/s41467-019-10684-1

【主编评语】《Nature Communications》近期发表的一项动物研究，揭示了瘦素作用于大脑，经脑-迷走神经-肝脏轴，调控肝脏脂代谢，为脂肪肝的治疗带来启示。（@李丹宜）

饮食可改善脂肪肝，但表观遗传和肠道菌群变化未能复原

Cellular and Molecular Life Sciences[IF:7.014]

① 给小鼠喂食高脂或高果糖饮食9周，诱导非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），伴随糖耐受损、血液胆固醇和甘油三酯升高；② 之后换成普通饲料喂养9周，小鼠NAFLD表型得到部分逆转，糖耐和胆固醇水平恢复，但甘油三酯仍持续在高水平；③ 肠道菌群组成和功能的部分变化，在换为普通饲料后仍然维持，比如臭气杆菌属和丁酸激酶基因的富集；④ 类似的，肝脏中部分关键代谢基因的甲基化水平也未逆转，如脂质调控基因Apoa4在换为普通饲料后仍保持低甲基化。

Persistent changes in liver methylation and microbiome composition following reversal of diet-induced non-alcoholic-fatty liver disease
05-22, doi: 10.1007/s00018-019-03114-4

【主编评语】饮食干预和治疗非酒精性脂肪肝，《Cellular and Molecular Life Sciences》近期发表的一项小鼠研究显示，高脂或高果糖饮食诱导的脂肪肝表型，可在普通饲料喂养一段时间后得到部分逆转，但血液甘油三酯、某些肠道菌群成员以及部分肝脏基因的甲基化水平，却没有复原，三者间的相关性是否具有因果关联（特别是肠道菌群与肝脏基因甲基化水平的关联）有待进一步验证。（@李丹宜）

Cell子刊：进食节律影响肝脏代谢及信号通路基因的节律性表达

Cell Reports[IF:7.815]

① 通过改变小鼠每天的进食时间以影响其进食节律，但并未影响小鼠核心生物钟基因的周期性表达；② 肝脏转录组中，进食节律的改变影响了70%的肝脏基因的周期性表达，但核心的肝脏生物钟基因并不在其中；③ 进食节律的改变主要影响了一些关键信号通路及代谢通路中相关基因的周期性表达；④ 节律性进食促进了mTOR、Erk1及Erk2信号通路的节律性活性，并调节脂肪生成及生糖原相关酶的表达。

Rhythmic Food Intake Drives Rhythmic Gene Expression More Potently than the Hepatic Circadian Clock in Mice
04-16, doi: 10.1016/j.celrep.2019.03.064

【主编评语】Cell Reports上发表的一项最新研究，发现改变小鼠的进食时间节律后，并不会影响肝脏中核心生物钟基因的周期性表达，但影响了许多核心信号通路及代谢通路中相关基因的节律性表达。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，迟卉，余莉，沈志勋

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