段屹等Nature发文：锁定促酒精肝肠菌和毒素！| 热心肠日报（附6000字专访）

今天是第1284期日报。

今天日报的头条，我们特别报道美国加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队在顶级学术期刊Nature上最新发表的研究，鉴定出可加剧酒精性肝炎的关键肠道细菌所分泌的细菌毒素，并表明噬菌体疗法具有可行性。我们特别附上对该研究的共同第一作者段屹博士的6000字专访，推荐阅读。

Nature：促酒精性肝病关键细菌和毒素被锁定！

Nature[IF:43.07]

① 与健康人或酗酒者相比，酒精性肝炎患者粪便中含有更多的粪肠球菌，约80%的患者携带这种菌；② 30%的酒精性肝炎患者中存在产细胞溶素的粪肠球菌，与疾病严重度和死亡率高度相关；③ 小鼠模型中，酗酒破坏肠道屏障，促进粪肠球菌进入肝脏，产生的细胞溶素可引起肝细胞死亡，加剧酒精诱导的肝脏疾病；④ 从污水中分离出产细胞溶素粪肠球菌菌株特异性的噬菌体，用于治疗定植患者菌群的小鼠，可降低其肝脏细胞溶素水平，显著减轻酒精诱导的肝病。

Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease
11-13, doi: 10.1038/s41586-019-1742-x

【主编评语】酒精性肝炎是一种可威胁生命的疾病，除了进行早期肝移植，目前尚无有效疗法，约75%的严重患者会在90天内死亡。小鼠研究和临床数据分析均显示，肠道菌群与酒精性肝病相关，但菌群中的“元凶”仍需确认。来自加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队的研究，按照“相关性-因果性-干预治疗”三步走的思路，首先鉴定出粪肠球菌产生的细胞溶素（一种可导致细胞裂解的细菌外毒素），可作为酒精性肝炎不良预后的菌群标志物，之后通过小鼠的细菌定植和人源化菌群移植试验，明确了产细胞溶素的粪肠球菌在酒精性肝炎发生发展中的作用，并进一步表明靶向这种细菌的噬菌体疗法，可明显减轻酒精诱导的小鼠肝病，为治疗酒精性肝病提供了具有可行性的新疗法。（@mildbreeze）

段屹博士，2011年毕业于中国科学技术大学，获生物科学学士学位；2016年12月在美国德克萨斯农工大学（Texas A&M University）获得生物化学博士学位。2017年3月起，在美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）医学院从事博士后研究工作至今。

自博士阶段起，段屹博士一直致力于微生物相关研究，所在课题组主要研究手段包括多组学分析（宏基因组、转录组、代谢组等），无菌动物及人源化动物模型，细胞及微生物相关生理生化实验，结合临床数据分析，以期更好的了解肠道微生物（包括细菌、真菌、病毒）及其代谢产物对于肝脏疾病的影响。相关研究成果发表于Nature, Journal of Hepatology, Gut, Hepatology等高影响因子期刊，并受到包括New York Times等在内的媒体广泛关注。

以下是采访内容：

问：祝贺段博士和团队的工作在Nature发表！可否请您先简单介绍一下这项研究的背景和由来？

谢谢热心肠先生和李主编的邀请，很荣幸能够有机会和大家一起分享讨论我们的一些研究工作。

我们组多年来一直致力于研究肠道菌群和肝脏疾病的关系，以期能够找到一些突破口，为新一代肝脏疾病的药物研发提供思路。

众所周知，肝脏疾病在世界范围内都严重威胁着人类健康，但目前却几乎尚无有效的治疗治愈手段，只有少数幸运的患者能够接受肝脏移植。这其中，酒精性肝炎对于患者的生命威胁非常大，多数患者都在短期内死亡。

研究之初，我们首先对患者的肠道菌群进行了16S测序，发现其与健康人的菌群存在显著差异。其中差异最大的，是一种叫做粪肠球菌的细菌。它的一些菌株会造成严重的细菌感染，由于抗生素的过度使用，目前它也是令人头疼的“超级耐药菌”家族的成员之一。

不过和我们熟知的大肠杆菌一样，粪肠球菌其实也是正常人体菌群的一部分。人体微生物组计划的数据显示，这种菌约占健康人肠道菌群的0.004%，但是我们发现在酒精性肝炎患者中，这个比例迅速升到了6%，非常惊人。

因此我们就想，这个细菌很可能会促进酒精性肝炎。粪肠球菌能够分泌一种两个肽段组成的细菌毒素，对革兰氏阳性菌和哺乳动物细胞都具有强烈的杀伤作用，我们的研究就是自此展开的。

问：请问您觉得这项研究中最重要的发现和突破有哪些？

此项研究最重要的发现我觉得有两点。

一是，我们鉴定出了具体的促进酒精性肝炎的细菌毒素。我们的临床数据分析显示，这个毒素与疾病的严重程度和死亡率具有非常高的相关性，并且我们通过动物实验，也验证了这个毒素和疾病之间的因果关系。

这一点对于临床上是比较有意义的。酒精性肝炎患者有非常高的死亡率，而肝移植的资源又非常有限。如果我们能够在早期对患者进行一个评估，找出哪些患者在未来的疾病会更严重，会更有可能面临生命威胁，那么我们就优先考虑对这些患者进行治疗，从而尽最大可能拯救患者的生命。

我们的另一个重要的突破，就是噬菌体疗法的使用。

其实，人类使用噬菌体疗法治疗细菌感染已经有很长的历史了，在东欧的一些国家，时至今日噬菌体疗法依然在临床上使用。我博士期间的课题组同事，也成功使用噬菌体挽救了一位多重耐药菌感染的患者的生命（详细请见https://cpt.tamu.edu/sewage-saved-this-mans-life-someday-it-could-save-yours/）。但是，对于酒精性肝炎在内的绝大多数疾病来说，细菌感染并不是首要发病因素，因此对于这类疾病，针对细菌的治疗手段往往并不会被考虑，或是不会被优先考虑。

近年来，肠道菌群与疾病的密切关系被越来越多的发现，因此，通过编辑肠道菌群从而实现对疾病的治疗或改善，是一个很有意思也很有潜力的方向。

抗生素由于其广谱性，并不适合用来编辑肠道菌群。大家都知道，肠道内有很多的有益菌，我们并不希望杀死它们。因此，我们就想到了对细菌高度特异的噬菌体。而且，为了使我们的研究更具临床意义，我们并没有用噬菌体去治疗普通的小鼠，而是将酒精性肝炎患者的菌群移植到无菌小鼠体内，让这些小鼠携带人类患者的菌群，然后我们对其进行编辑，从而揭示出对这样的肠道菌群进行高度特异性的编辑，能够改善疾病的相关指标。

据我们所知，这是首次针对代谢相关肝病，甚至于其它非感染性疾病，通过精确编辑肠道菌群来改善疾病的例子。当然，我们的研究目前还停留在动物实验阶段，需要更大规模的人体数据分析以及临床研究来验证它的真实临床意义。另外，噬菌体疗法虽然能够改善疾病相关指标，但是还并不能完全治愈疾病，因此在疾病治疗的道路上，我们依然还有很长的路要走。

问：此前您和团队的工作表明，酒精性肝炎也与肠道真菌群失调密切相关（日报解读：http://www.mr-gut.cn/papers/read/1060279944），而且白色念珠菌产生的念珠菌素也有与细胞溶素相似的诱导肝细胞死亡的作用（日报解读：http://www.mr-gut.cn/papers/read/1088556991）。在酒精性肝炎患者中，白色念珠菌与产细胞溶素的粪肠球菌之间存在相互作用吗？

我们念珠菌毒素那篇文章的一位审稿人，也提出了非常类似的问题。肠道真菌和肠道细菌的互作，这是肯定普遍存在的。近年来也有多篇文章报道了肠道内的一些细菌，包括乳酸杆菌等，能够抑制白色念珠菌在肠道内的定殖。

我们也进行了相关实验，但是目前还没有发现粪肠球菌和白色念珠菌之间的直接相互作用。比如，我们将它们共培养，没有看到生长抑制或是促进彼此生长的情况；对小鼠使用抗真菌药物处理，其细菌组成也没有看到显著的变化。

我认为，这其中的原因可能与其受体特异性有关。目前所知，念珠菌毒素损伤的都是真核细胞，报道比较多的是哺乳动物的表皮细胞，我们上个月在Journal of Hepatology上发表的研究中发现它还可以损伤肝细胞；而粪肠球菌分泌的细胞溶素，目前已知的受体是在哺乳动物细胞表面，比如红细胞，以及革兰氏阳性菌的表面，目前还没有发现真菌表达类似的受体。因此，这二者之间的相互作用，如果存在的话，可能更多的是一种间接的影响。

对于酒精性肝病来说，二者的存在和产生都会促进酒精性肝病；而针对二者的治疗，也都能够相应的改善疾病。这个我觉得并不矛盾，因为对于酒精性肝病这样非常复杂的疾病而言，往往有很多因素都能够导致疾病的恶化，我们目前所发现和报道的也只是其中的一小部分。事实上，我们已经发现其它一些与肠道菌群相关的致病因子，相关的文章应该会在近期发表。

问：这项研究表明，噬菌体疗法是防治酒精性肝病的可行手段。此前您和团队曾研发出产生IL-22的工程菌，在小鼠中也可减少酒精性肝病（日报解读：http://www.mr-gut.cn/papers/read/1076871315）。可否请您分析一下在转化研究层面，噬菌体疗法和工程菌二者各自的优劣？您觉得哪种疗法有更大的临床应用前景？您和团队开发出的从污水中分离出菌株特异性的噬菌体，是否在研发噬菌体疗法方面具有普适性？

首先，这两种方法对于疾病的改善，其原理是不同的。

白介素22的相关方法，真正起重要作用的应该是白介素22本身。长期的慢性酒精摄入会导致肠道屏障破损，而白介素22则会作用于肠道屏障，发挥保护作用，具体的机制我们在文章中有阐述。在该项研究中，我们与合作者构建了能够产生白介素22的乳酸杆菌，利用它作为媒介，将白介素22递送到肠道，从而发挥保护作用。这种方法并未直接编辑肠道菌群。

而本次的噬菌体疗法，则是直接的编辑了肠道菌群，通过使用高度特异性的噬菌体，“定点清除”了能够产生毒素的细菌，从而改善了相关的疾病症状。

就转化研究层面而言，噬菌体疗法的一个优势就是特异性高，精确编辑。现在我们一直在提倡“精准医疗”，“针对每一个个体，每一位病患，制定专属于他（她）的疗法”，因为每一个人的情况都不同，包括肠道菌群，都是特异的。而且，由于抗生素使用所面临的耐药性问题，现在噬菌体疗法是一个非常热的点，很多公司都在关注。

另外很重要的一点，就是我们发表的噬菌体疗法，它所针对的细菌所产生的毒素，与疾病的严重性呈现出非常大的正相关。因此，噬菌体疗法结合细菌毒素检测，让我们能够在更短的时间内帮助更需要帮助的病人，这在临床上比较有意义。

噬菌体疗法最大的弊端，可能就是需要筛选大量的噬菌体，制备噬菌体库，然后针对不同的患者，调配不同的噬菌体“药物”，无法做到像抗生素这样的化学药物一样的批量生产，这在工业生产上可能效率不高。当然，针对这个问题，科学家们和公司研发人员也一直在努力。比如，对噬菌体进行改造，让他们能够识别多种受体，变得相对更“广谱”一些，从而可以批量生产；或者建立庞大的噬菌体库，在短时间内完成筛选并制定配方，现在已经可以做到比较快的完成上述过程，这在临床上还是可以接受的。

另外，同抗生素类似，噬菌体疗法也同样面临“耐药性”的问题。目前的应对策略也和上面提到的类似，一是使用工程化改造的噬菌体，使其能够同时识别多种不同受体，从而降低由细菌宿主基因突变导致的单一受体无法识别从而无法感染宿主的问题；还有就是多种不同噬菌体联合使用，由于其识别受体不同，因此宿主同时抵抗所有噬菌体的概率很小，只要宿主对其中任何一种噬菌体敏感就可以。

对于白介素22的工程菌，其优势是比较普适，这是由于它的机理决定的。当然缺点也有，那就是它虽然对肠道屏障功能有所改善，减少了细菌进入肝脏的数量，但是对于细菌所分泌的代谢物（毒物）而言，恐怕目前还无能为力。因为这些小分子或者大分子，比细菌本身要小的多，它们依然可以通过血液循环进入肝脏。

当然了，以上所说都只是针对我们的这两项研究成果而言，普遍意义上的工程菌和噬菌体疗法在转化层面上的优劣，我不是专家，不敢妄言。

至于从污水中分离噬菌体，这个其实在噬菌体分离中是比较常见的。因为噬菌体的宿主，或者说“食物”，是细菌，所以宿主细菌越多的地方，相应的噬菌体存在的几率就越大，就越容易分离到我们想要的噬菌体。目前公开数据库中的粪肠球菌的噬菌体，几乎全部来自于污水。对于其它细菌的噬菌体，就需要考虑这个细菌原本的生存环境和可能存在的地方，然后选择相对应的样本源，来进行分离。

问：这项研究显示，编码细胞溶素的基因可能位于粪肠球菌的可移动遗传元件上，这是否意味着这种基因可以被肠道菌群中的其它细菌获得？这种情况是否会影响噬菌体疗法的效果？是否直接靶向细胞溶素的疗法会有更好的疗效？

这个问题我们在项目初期就想过，但是遗憾的是，目前还没有找到可以直接靶向细胞溶素的疗法。因为细胞溶素自身的特点，目前所有的抗体筛选都宣告失败。我们目前与合作者正在尝试一种新的抗体筛选方法，如果能够得到中和抗体，那么使用中和抗体的疗法可能会是一个不错的选择。不过，抗体疗法也有其自身的缺陷，很多的中和抗体不仅没有按照预想中的能够治病，反而是“致病”，所以这些都有待日后在实践中检验了。

细胞溶素的产生是一个非常复杂的过程。细胞溶素有着非常特异化的修饰，而完成这种修饰，需要很多其它的酶来共同完成。加上细胞溶素自身对细菌的杀伤力，其它细菌即便获取，恐怕也会是“杀敌一千，自损八百”。而粪肠球菌自身会编码一种保护机制，保护自己不被误伤。当然了，可移动遗传元件的转移一直是个比较大的问题，这一点不能忽视。

问：越来越多的研究表明，在很多疾病的发生发展中，肠道菌群失调以及特定的致病共生菌具有重要的作用。可否请您简单分析一下“促进菌群失调的恢复”和“靶向性干掉致病共生菌”这两种菌群干预策略的优劣？您觉得未来在临床应用方面会以哪种思路为主？

这个问题比较大，我也不敢妄下结论，只能简单的说一下自己的看法，与大家一起学习讨论。

简单的说，所谓的菌群失调，大体是两个方面，“有益菌少了”，“有害菌多了”。所谓“促进恢复”，其实简单来说也就是两个思路，“增加有益菌”，“减少有害菌”。要增加有益菌，最常用的恐怕就是一些益生菌、益生元的制剂，而减少有害菌，就是一些特异的靶向细菌的疗法。当然了，一个综合的方法就是粪菌移植。

其实，“促进菌群失调的恢复”和“靶向性干掉致病共生菌”，这两个方面我觉得在本质上并不矛盾，或者说，应该是协同并进的。实际上，我们针对肠道菌群的所有干预方法，其最终的本质和最后的目的，都是恢复正常的肠道菌群。

我们“干掉致病共生菌”， 是因为在患者体内，它们过度繁殖了，我们需要将它们恢复到正常的水平。比如说，健康人的肠道内，实际上也有白色念珠菌，只不过酒精性肝炎患者体内的白色念珠菌要比健康人体内的多很多，所以这就造成了麻烦。说到底，这其实还是个菌群失调的问题。

在实践过程中，促进菌群失调的恢复，并不简单。菌群失调是一个长期的复杂的过程，比如在酒精性肝炎病人中，除了菌群中的某些菌变多、某些菌变少之外，其实还存在整个菌群多样性的改变。这种多样性的改变，仅仅依靠补充某一种菌，或者是干掉某一种菌，恐怕是很难恢复的。

并且，肠道菌群自身也存在着比较强的稳定性，一旦生理环境改变导致菌群失调，那么在不改变既有生理环境的条件下，仅仅依靠补充和杀灭特定的菌种，来完全恢复健康菌群，恐怕也是比较难的。比如我们在小鼠身上就观察到，不管是杀灭菌种（如抗生素处理）或者是补充菌种（如喂食某种菌），小鼠的肠道菌群的确会瞬时变化，但是在很短的时间内它又会恢复原样。这也是无菌动物与抗生素处理的动物相比，所具备的优势。抗生素处理的动物，很快它的既有菌群就会恢复，因此就为科研带来了更多的不确定性。在临床应用方面，粪菌移植是个比较好的办法，当然这也有风险，近期关于这个的讨论也比较多。

总之，健康的菌群肯定是我们的终极目的，但是想要达到这个目的，还有很长的路要走。

问：除了有很强的临床应用转化潜力，这项研究在基础研究层面也有不少值得借鉴的地方，可否请您简单谈一下这方面的经验？对于未来的菌群基础研究，您是如何看待的？ 

我们的这项研究，在临床数据方面，比较大的一个优势是我们的病人来自于多个不同的中心。这些中心分布在英国、西班牙、法国、比利时、墨西哥、美国等多个国家，可以说我们的这些病人是来自于“世界各地”。

多中心研究有个好处，就是可以尽量的避免由于地域的影响，而带来的一些差异。我们都知道，地域对于菌群的影响很大，这其中包括文化、饮食、其它生活习惯等方方面面的影响。而针对一个特定区域的人群研究所得出的结论，有时候往往无法应用到其它地区的其它人群，这就造成了一种局限。而如果参与研究的患者来自于多个不同地域，就让这个科学发现具备了更大的普适性。

关于未来的研究，我觉得，我们已经由测序技术的突飞猛进所开启的“菌属相关性”研究时代，进入了更加细化的、验证因果关系的“菌种因果性”研究时代。因为测序数据和临床分析仅能说明相关性，不能证明因果性。我们还需要进一步的动物实验，来验证这些“大数据”是否真的有用。

随着研究的深入，现在我们已经在迈进下一个时代，那就是“菌株分子机理”的时代。阐明某种细菌能够导致疾病，这只是第一步，接下来我们要做的，是搞清楚为什么这种细菌能够导致疾病，它具体是如何导致疾病的。

同样的一种细菌，不同菌株，差异巨大。比如，大肠杆菌和我们此项研究中的粪肠球菌，都是健康人肠道菌群的重要组成部分，但是它们也都可以引发非常严重的细菌感染。这种巨大的差异，就是不同的菌株导致的。有的菌株携带“致病因子”，而有的菌株不携带。因此，未来的研究，仅仅停留在“菌种”层面已经不够，而是要深入到具体的某一菌株去研究。在我们的文章中，同样都是粪肠球菌，有的菌株不携带细胞溶素的编码基因，有的携带。那么我们用噬菌体去处理，结果就不一样。所以，菌株特异性，未来应该会得到重视。

另外一个重要的方面就是多学科合作。我们的这项研究，合作者来自全球各地，这些专家学者中，有的是微生物学家，有的擅长化学生物学，有的专注于高通量测序及生物信息，当然也少不了生物统计学家以及临床医生。这样一个具备多重背景的研发团队，在面对这样一个非常复杂且极具挑战性的项目的时候，能够发挥各自专长，每个人在自己最擅长的领域“发光发热”，大家齐心协力共同完成了这个课题。菌群相关研究本身就非常复杂，需要多学科合作，因此我相信，未来这样的研究会越来越多，也会越来越好。

最后想说的一点就是无菌动物的使用。国内的魏泓教授在这个领域是先驱者，之前也有过多篇相关报道，就不赘言了。可以肯定的是，未来无菌动物的使用会越来越普及，越来越重要。

问：最后一个问题，关于您未来的个人发展，请问您有什么计划？

国内现在对于菌群的研究做的越来越好，进展也十分迅速，无论是从基础研究还是成果转化方面，都有着巨大的潜力。未来我可能也会回到国内工作，到时希望能够和大家进行更深入的交流，开展更广泛的合作。

（采访完，以下是今天日报的其他内容）

国内团队：帕金森病起源于肠道的新证据

Cell Research[IF:17.848]

① δ-分泌酶（天冬酰胺内肽酶，AEP）分别于N103位点及N368位点切割α-突触核蛋白及Tau蛋白，产生α-Syn N103及Tau N368；② α-Syn N103与Tau N368互作，促进彼此的纤维化及从肠道至脑的传播，触发黑质多巴胺能神经元丢失；③ 帕金森患者的肠道及脑中α-Syn N103与Tau N368显著增加；④ 口服神经毒素激活AEP，促进小鼠肠道α-Syn N103/Tau N368复合物形成，引起便秘及多巴胺能神经元死亡；⑤ 结肠注射α-Syn N103/Tau N368纤维诱发帕金森病症状。

Initiation of Parkinson’s disease from gut to brain by δ-secretase
10-24, doi: 10.1038/s41422-019-0241-9

【主编评语】α-突触核蛋白是帕金森病的标志物，可从肠道神经系统传播至中枢神经系统中，但背后的分子调节机制尚未明确。来自华中科技大学同济医学院的曹学兵团队与国外研究者合作在Cell Research上发表的一项最新研究，发现δ-分泌酶对α-突触核蛋白及Tau蛋白的切割促进了两者的纤维化，以及纤维化蛋白从肠道向脑的传播，为帕金森病可能起源于肠道提供了新的证据。（@沈志勋）

Nature子刊：通用的细菌遗传分析新工具Mobile-CRISPRi

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 难以在细菌之间建立有效的CRISPRi系统，是限制其广泛用于研究细菌基因功能的主要因素；② 本文建立了结合模块化的Mobile-CRISPRi系统，实现稳定的基因组整合和易于通过接合转移至多种细菌；③ 通过检查药物基因的协同作用，并在文库范围内系统性地使用氨基酸生物合成必需基因的表型分析，证明了Mobile-CRISPRi在γ-变形杆菌和厚壁菌门芽孢杆菌目中的有效性；④ Mobile-CRISPRi同样能够对非模式细菌进行遗传研究。

Enabling genetic analysis of diverse bacteria with Mobile-CRISPRi
01-07, doi: 10.1038/s41564-018-0327-z

【主编评语】绝大多数细菌缺乏将基因与表型系统关联的遗传工具，限制了理解基因和基因网络对细菌生理学和人类健康的影响。CRISPRi是一种使用无活性的Cas9蛋白（dCas9）和可编程的单个gRNA阻断基因表达的通用方法，它已成为从细菌到人类中的基因剖析基本和功能的强大遗传工具，但在细菌间缺少广泛有效的工具。本研究开发的Mobile-CRISPRi新方法有助于微生物组功能、抗生素抗性和敏感性的分析，以及用于宿主-微生物相互作用的全面筛选。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

宏组基因组和培养组联合揭示热泉微生物组成和功能

Microbiome[IF:10.465]

① 温泉补给的地下水存在非典型的微生物组，包括许多已知难培养的分类单元；② 核心微生物组包括Sphingomonadales，Rhizobiales和Caulobacterales目以及Bradyrhizobiaceae和Moraxellaceae科；③ 对72个分离株和30个宏基因组组装的基因组（MAG）进行的比较基因组分析显示，大多数分离株和MAG属于新物种；④ 来自四个采样位点的基因组中发现功能专一性，例如甲烷生成是地下水特有的，而甲烷异养素在所有样品中均发现。

Genomic and metagenomic insights into the microbial community of a thermal spring
01-23, doi: 10.1186/s40168-019-0625-6

【主编评语】泉水提供了重要的生态系统服务，包括饮用水供应、娱乐和水疗，但其微生物群落在很大程度上仍然未知。在这项研究中，我们在温泉的四个采样点包括自然（泉水和井）和人为（储水箱，浴缸）环境的四个采样点表征了意大利Comano Terme的泉水微生物组。这项研究证实，地下水环境中存在着由许多未知类群组成的高度适应的，稳定的微生物群落，甚至存在于可培养的部分中。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

补充咖啡因对运动能力的提升

British Journal of Sports Medicine[IF:11.645]

① 纳入21项荟萃分析（包含300多项原始研究、涉及超过4800名受试者）进行一项伞状回顾；② 中等到高质量的系统性综述结果表明，摄入咖啡因可提升肌肉耐力、肌肉强度、有氧耐力及无氧力量，质量证据中等；③ 咖啡因对有氧运动能力的影响大于对无氧运动能力的影响；④ 大多数研究中的咖啡因摄入量为单一剂量，一项荟萃分析表明，咖啡因摄入量与对肌肉耐力的提升效果存在剂量效应；⑤ 平均而言，对于大多数人，运动前60分钟喝2杯咖啡可提升运动能力。

Wake up and smell the coffee: caffeine supplementation and exercise performance—an umbrella review of 21 published meta-analyses
03-29, doi: 10.1136/bjsports-2018-100278

【主编评语】British Journal of Sports Medicine上发表的一项伞状回顾研究，对21项荟萃分析的结果进行总结后发现，对于大多数人，在运动前适量摄入咖啡因，可提升运动能力（尤其是有氧运动能力）。（@沈志勋）

遗传因素影响饮食干预的降血压效果

Hypertension[IF:7.017]

① 纳入692名受试者进行为期2年的饮食干预，根据饮食中的蛋白/脂肪/碳水化合物含量分为4种饮食；② 基于66个血压相关SNP计算每名受试者的收缩压/舒张压遗传分数（SBP/DBP-PGS）；③ 相对于SBP/DBP-PGS较高的受试者，SBP/DBP-PGS较低的受试者干预期内SBP或DBP的降低幅度更高；④ 在摄入高蛋白饮食的受试者中，低SBP-PGS受试者的SBP降低幅度更高；⑤ 在摄入平均蛋白饮食的受试者中，SBP-PGS对SBP的降低幅度无显著影响。

Genetic Susceptibility, Dietary Protein Intake, and Changes of Blood Pressure The POUNDS Lost Trial
10-28, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13510

【主编评语】饮食干预对血压的影响可能受到遗传因素影响。来自Hypertension上发表的一项最新研究，对近700名受试者进行为期2年的饮食干预，发现某些特定饮食（如高蛋白饮食）的降血压效果受到受试者基因（血压相关SNP）的影响。（@沈志勋）

宏量营养素的摄入与白天犯困有关？

Nutrients[IF:4.171]

① 纳入1997名24岁以上的受试者，利用Epworth嗜睡量表评估白日过度嗜睡（EDS），EDS的患病率为10.6%；② 并利用问卷调查记录受试者的饮食情况，基于饱和/不饱和脂肪、蛋白及碳水化合物的摄入计算绝对及相对的能量摄入；③ 校正潜在的干扰因素后，用等量的饱和脂肪或碳水化合物代替5%的蛋白，可显著增加EDS的风险；④ 用等量的不饱和脂肪、蛋白或碳水化合物代替饱和脂肪，可降低EDS风险；⑤ 用等量的饱和脂肪代替碳水化合物，可增加EDS风险。

Association between Macronutrient Intake and Excessive Daytime Sleepiness: An Iso-Caloric Substitution Analysis from the North West Adelaide Health Study
10-05, doi: 10.3390/nu11102374

【主编评语】来自Nutrients上发表的一项最新研究，分析了宏量营养素摄入与白日过度嗜睡风险之间的关联，发现用蛋白替代等量的脂肪或碳水化合物，与白日过度嗜睡风险的降低相关，而用脂肪或碳水化合物替代等量的蛋白，则与白日过度嗜睡风险的增加相关。（@沈志勋）

杨恒文+尹芝南：摄入绿茶可预防小鼠的食源性肥胖

Journal of Functional Foods[IF:3.197]

① 小鼠分别摄入绿茶或水+标准饮食，持续干预5周后喂食高脂饮食；② 预防性摄入绿茶可显著抑制高脂饮食诱导的体重增加，缓解胰岛素抵抗，减少肝脏及脂肪组织中的脂质累积；③ 小鼠在摄入高脂饮食后，分别摄入绿茶或水+标准饮食，持续5周后继续喂食高脂饮食；④ 在已经发生食源性肥胖的小鼠中，绿茶无法抑制高脂饮食诱导的体重增加；⑤ 预防性摄入绿茶对食源性肥胖的抑制作用在绿茶摄入停止后仍可持续，绿茶的作用可能与其对肠道菌群的调节相关。

Preventive consumption of green tea modifies the gut microbiota and provides persistent protection from high-fat diet-induced obesity
10-31, doi: 10.1016/j.jff.2019.103621

【主编评语】来自暨南大学生物医学转化研究院的杨恒文和尹芝南与团队合作的最新研究，近日在Journal of Functional Foods上发表。该研究发现在小鼠进行高脂饮食之前摄入绿茶，可有效预防高脂饮食诱导的体重增加；而在小鼠的食源性肥胖已经发生后再摄入绿茶，则无此预防效果。绿茶对食源性肥胖有长期预防作用，可能与其对肠道菌群的调节相关。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，沈志勋，刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组

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