探索肥胖的源头 | 热心肠日报

今天是第1321期日报。

Nature Reviews：坏情绪会影响我们的进食行为和能量摄入（年度回顾）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 除特定的神经通路和循环因子外，情绪也参与调控进食行为和生理稳态；② 长期精神压力刺激大脑中央杏仁核(CeA)的神经元分泌神经肽Y（NPY）抗压并摄入高热量食物，导致肥胖；③ 美味的高热量食物激活CeA中的前孤啡肽亚类神经元，导致大脑处于享乐中而过量饮食；④ NPY神经元和促黑素细胞皮质素原(POMC)神经元调控生理稳定，POMC对约束压力敏感，抑郁时分泌量降低；⑤ 岛叶皮质中的内脏区同时调控厌恶情绪和生理稳态，由此调控进食和焦虑行为。

Integrated pathways that control stress and energy homeostasis
11-26, doi: 10.1038/s41574-019-0298-z

【主编评语】为维持自身基本生理需求的进食为刚需型进食，而当人处于长期压力或负面情绪中时，往往会寻求高热量食物帮助缓解压力，从而出现享乐型进食。Nature reviews Endocrinology的这篇综述总结了2019年关于大脑神经元在刚需型进食和享乐型进食调控机制间相互作用的研究进展，以及发现不同种压力会导致不同的神经调控，因此会有压力之下有人食欲下降和有人食欲上升之别。编者觉得这篇文章很长知识，建议有兴趣的读者关注！（@潇洒小姐陈）

Nature Reviews：高糖高脂饮食和疾病影响肝脏脂肪酸代谢途径（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 脂肪酸代谢的失衡导致肝内甘油三酯（IHTAG）累积，而IHTAG与非酒精性脂肪肝和2型糖尿等疾病显著相关；② 肝胰岛素信号调节与脂肪酸摄取、合成和储存相关的通路，是连接肝内外脂肪酸代谢的重要因素；③ 摄入高脂或高糖可增加新脂肪合成，加剧IHTAG的累积；④ 代谢疾病会导致肝脏氧化途径及外分泌物的动态变化（如极低密度脂蛋白增加）；⑤ 膳食成分影响胰岛素水平和组织吸收的营养成分，未来研究需优化与肝脏脂代谢和碳水代谢相关的生理模型；

The regulation of hepatic fatty acid synthesis and partitioning: the effect of nutritional state
09-25, doi: 10.1038/s41574-019-0256-9

【主编评语】肝脏是调控身体脂质代谢的重要器官，来自人体自身脂肪组织和摄入的膳食脂肪中的脂肪酸汇入肝脏后，通过酯化途径形成甘油酯（主要为甘油三酯和磷脂）或进入氧化途径分解，而人体的营养或生理状态会导致脂肪酸进入不同的途径，进而产生不同的结果。Nature Reviews Endocrinology的这篇综述讨论高糖/高脂饮食成分和代谢疾病（如非酒精性脂肪肝）如何影响这些过程。文章最后提到的治疗方案中，药物（如噻唑烷二酮）、补剂（如二十碳五烯酸）和酶抑制剂等有望成为降低肝内甘油三酯的手段。（@潇洒小姐陈）

Nature Reviews：肥胖中的神经-免疫-代谢互作（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 交感神经通过释放去甲肾上腺素支配脂肪组织，促进棕色脂肪组织的生热作用及白色脂肪组织的脂肪分解；② 脂肪细胞释放瘦素及其它脂肪因子，通过下丘脑调控全身代谢，包括交感神经向脂肪组织输出的信号；③ 脂肪组驻留性巨噬细胞的极化受其它免疫细胞、脂肪细胞及交感神经调控，促进脂肪组织的炎症及胰岛素抵抗；④ 瘦素及脂联素等脂肪因子通过肾上腺素能受体直接调控巨噬细胞及其它免疫细胞；⑤ 小部分巨噬细胞可调控脂肪组织中的交感神经分布。

Obesity: a neuroimmunometabolic perspective
11-27, doi: 10.1038/s41574-019-0283-6

【主编评语】神经免疫学及免疫代谢是近年来研究的热点。Nature Reviews Endocrinology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在脂肪组织中，免疫细胞与交感神经系统对代谢稳态的调控机制，具体讨论了脂肪与交感神经系统的互作、脂肪细胞与先天性免疫细胞的互作、交感神经系统通过肾上腺素能信号对免疫细胞的影响。（@szx）

BMJ圣诞特刊：买车或增加肥胖风险？

British Medical Journal[IF:27.604]

① 在937名调查者中，共有180人获得购买新车资格，最终购买率为91%；② 买车5年后，相比没有买车资格的人群，车主们平均每周的公共交通（地铁或公交）使用率、走路和骑行时间显著减少；③ 车主们与没有买车资格人群的平均体重无明显差异；④ 但50岁及以上的车主买车5年后的体重，比没有买车资格的人群高约10.3kg;⑤ 长期来看，在大城市买车会降低车主们的体力活动、增加其体重；⑥ 在发展中或者中等收入国家持续用车可能影响车主的身体健康和肥胖。

Physical activity and weight following car ownership in Beijing, China: quasi-experimental cross sectional study
12-18, doi: 10.1136/bmj.l6491

【主编评语】又到一年一度的BMJ圣诞特刊发布时间了。今年的特刊中包括一项来自中国人民大学陆方文教授与团队的研究，分析了在北京买车5年后，车主们的体力活动情况以及肥胖状态。研究结果显示，获得购买资格可以大大刺激市民的购买率；且买车后，车主们的公共交通使用率以及走路、骑车等日常运动显著减少，长此以往，有可能影响居民的身体健康，诱发肥胖。因此，从这个角度来讲，北京市的摇号政策，限制人们买车的同时，或从一定程度上保障了居民身体健康。（@兵兵）

Nature子刊：HDAC3调控肠道脂代谢

Nature Communications[IF:11.878]

① 特异性敲除肠道中的HDAC3，可抑制小鼠的食源性肥胖；② 肠道HDAC3特异性敲除小鼠的肠道上皮细胞中，线粒体及过氧化物酶体的β-氧化相关基因表达增加，脂肪酸氧化速率升高，从而改变脂质组（尤其是长链甘油三酯的减少）；③ 许多HDAC3调控的脂肪酸氧化基因是PPAR家族核受体的转录靶点；④ HDAC3的缺失可增强PPAR激动剂对这些基因的诱导作用，而HDAC3抑制剂可诱导这些基因在肠道上皮细胞中的表达。

Deletion of intestinal Hdac3 remodels the lipidome of enterocytes and protects mice from diet-induced obesity
11-22, doi: 10.1038/s41467-019-13180-8

【主编评语】组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）调控多种组织中的脂代谢基因，但对肠道上皮脂代谢的调控作用尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在肠道中特异性敲除HDAC3，可增加肠道上皮细胞的脂肪酸氧化速率并影响肠道脂代谢，从而抑制小鼠的食源性肥胖，提示HDAC3或可作为肥胖及相关疾病的潜在治疗靶点。（@szx）

节食后体温降低和减重达瓶颈的原因--Kappa型阿片受体

Current Biology[IF:9.193]

① 哺乳动物通过平衡产热和散热维持恒定的核心体温（Tb），当摄入热量受限（CR）时，机体通过Kappa型阿片受体（KOR）降低Tb，减少能量消耗并限制体重下降；② CR与下丘脑中内源性阿片亮啡肽水平升高有关，用药物针对抑制KOR，能完全阻断CR诱导的低温并使体重下降；③ 抑制饮食致胖小鼠KOR能导致其Tb降低，但抑制任意进食小鼠KOR后其Tb不变；④ 化学抑制下丘脑视前区KOR神经元降低CR导致的低Tb，化学激活弓状核或臂旁核的强啡肽原神经元降低Tb。

Activation of Kappa Opioid Receptor Regulates the Hypothermic Response to Calorie Restriction and Limits Body Weight Loss
11-27, doi: 10.1016/j.cub.2019.10.027

【主编评语】Current Biology的这篇文章介绍了神经递质强啡肽原和Kappa型阿片受体（KOR）在哺乳动物摄入热量受限（CR）时体温降低反应中起到的重要作用。作者通过阿片及其受体能调节能量稳态和体重，推测该阿片系统能调节身体针对CR的降温、限制体重减低等自保行为，并据此利用小鼠展开研究。（@潇洒小姐陈）

连接菌群产物丁酸和脂肪能量代谢的中介--LSD1

Metabolism: Clinical and Experimental[IF:6.513]

① 抗生素（ABX）处理小鼠会破坏其产热循环，其中控制棕色脂肪组织（BAT）和皮下白色脂肪组织（scWAT）功能的蛋白UCP1和赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD1）表达下降；② 给ABX处理小鼠补充丁酸能恢复其受损的产热循环和LSD1表达，给LSD1基因敲除小鼠补充丁酸会减弱其恢复功能；③ 离体培养脂肪细胞发现丁酸能通过转运子MCT1和分解酶ACSM3激活LSD1，促进脂肪细胞产热；④ 给高脂喂养小鼠补充膳食纤维菊粉能增加BAT和scWAT的产热循环，减少饮食致胖。

LSD1 mediates microbial metabolite butyrate-induced thermogenesis in brown and white adipose tissue
11-15, doi: 10.1016/j.metabol.2019.154011

【主编评语】这是Metabolism Clinical and Experimental的一篇针对能量稳态和脂肪组织机理的研究。脂肪组织是人体能量稳态调节的关键，白色脂肪组织储存能量，棕色和褐色脂肪燃烧能量，如果这个产热循环被破坏，肥胖就会出现。现在发现去除肠道菌群会破坏这个低温所致的能量消耗，而补充肠道菌群的重要代谢物丁酸能恢复产热循环，作者以此进行了离体培养、小鼠模型培养和核磁NMR检测，证明了赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD1）是其中重要的调控因子。（@潇洒小姐陈）

治疗饮食致胖的新型口服溶液CAGE

PNAS[IF:9.58]

① 胆碱和香叶酸盐组成的离子溶液（CAGE）能在体外与模式脂肪分子DHA形成2到4μm的颗粒，并降低其在小鼠离体肠道模型中的渗透性；② 口服10μlCAGE后，大鼠胃肠道6h内吸收DHA速度降低，日均服用10μlCAGE后，高脂饲养30天的大鼠出现体重降低和食量降低的情况，但仍保持健康状态；③ CAGE可能通过独特的两亲性和溶解度结合DHA，并通过抑制DPP-4酶抑制食欲；④ 与其它肥胖治疗方案相比，CAGE侵入性小且直接作用于肠道脂质，是潜力巨大治疗方案。

Oral ionic liquid for the treatment of diet-induced obesity
11-25, doi: 10.1073/pnas.1914426116

【主编评语】PNAS的这篇文章提出了一种新型的离子溶液CAGE用于治疗肥胖，研究者发现10μl/天（类比人类500mg/天）的CAGE摄入量使高脂饲养的大鼠体重降低高达12%，并降低食欲和肠道脂肪吸收。CAGE的重要作用特点是仅针对脂肪分子，且副作用小，但目前结果仅限大鼠。作者最后提出未来我们或许可以通过研究CAGE针对的某种亚型肥胖来进一步了解其作用机制。（@潇洒小姐陈）

感谢本期日报的创作者：赵文芝，迟卉，szx，兵兵，爱的抉择，Johnson

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