3篇高分研究一览大肠癌类器官的应用潜力 | 热心肠日报

今天是第2168期日报。

Nature子刊：用大肠癌患者类器官，筛选抗肿瘤双特异性抗体

Nature Cancer[IF:N/A]

① 噬菌体展示筛选靶向癌症干细胞的双特异性抗体，产生500多种WNT和RTK双特异性治疗性抗体（bAbs）；② 利用68位结直肠癌（CRC）患者的99个肿瘤样本构建类器官库（PDO），同时构建癌旁粘膜组织类器官，对bAbs进行功能性筛选；③ MCLA-158导致LGR5+肿瘤干细胞中EGFR特异性降解，而对健康的LGR5+结肠干细胞毒性最小；④ MCLA-158在几种上皮癌类型的临床前模型中表现出治疗特性，比如抑制KRAS突变型结直肠癌的生长、阻断转移起始和抑制肿瘤生长。

Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors
04-25, doi: 10.1038/s43018-022-00359-0

【主编评语】患者来源的类器官（PDO）再现肿瘤结构，含有癌症干细胞，可用于预测个性化药物治疗。Nature Cancer近期发表的文章，希望利用双特异性抗体（bAbs）的双重靶向能力，阻断大肠癌中肿瘤干细胞的增殖。研究团队利用噬菌体展示产生出靶向WNT和RTK的bAbs500多种，同时构建了大型的结直肠癌（CRC）的PDO库进行功能性筛选，其中靶向EGFR和LGR5的bAb MCLA-158与LGR5+肿瘤干细胞结合并抑制肿瘤生长，在几种上皮癌类型的临床前模型中都表现出治疗特性。（@章台柳）

用患者来源的类器官预测大肠癌对放疗的敏感性

Cancer Research[IF:12.701]

① 结直肠癌患者的癌旁组织PDO表现出对放疗的抗性，人及小鼠的结直肠腺瘤PDO也保留了对放疗的抗性；② 部分未经治疗的结直肠癌患者的肿瘤PDO则表现出了对放疗的敏感性；③ 突变特征3（同源重组修复缺陷相关）与结直肠癌对放疗的敏感性相关，同源重组（而非非同源末端连接）缺陷与结直肠癌对放疗的敏感性相关；④ 直肠肿瘤PDO对放疗的敏感性与患者接受放化疗后的临床结局相关；⑤ PARP抑制剂可使结直肠肿瘤PDO对化疗敏感。

Colorectal cancer develops inherent radiosensitivity that can be predicted using patient-derived organoids
04-26, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4128

【主编评语】Cancer Research上发表的一项最新研究，发现患者来源的类器官（PDO）对放疗的敏感性与结直肠癌患者对放化疗的应答相关，同源重组缺陷与结直肠癌对放疗的敏感性相关，而PARP抑制剂可在结直肠癌PDO中对放疗增敏。（@aluba）

北大团队：单细胞测序系统评估大肠癌类器官培养体系

Genome Biology[IF:13.583]

① 纳入7名结直肠癌患者体内肿瘤组织和癌旁正常组织，对其体外培养建立类器官并进行了单细胞转录组测序；② 肿瘤类器官能准确反映对应体内癌细胞在基因表达、基因突变及DNA甲基化等方面的关键特征；③ 正常肠上皮类器官在转录组水平上表现出部分肿瘤样特征，但在培养体系中保持了正常的基因组和DNA甲基化组特征；④ 两种培养体系对于维持体内肿瘤细胞的关键特征均有效，但条件培养基在肿瘤类器官长期培养方面优于化学成分确定的培养基。

Systematic evaluation of colorectal cancer organoid system by single-cell RNA-Seq analysis
04-28, doi: 10.1186/s13059-022-02673-3

【主编评语】结直肠癌是全球最常见的癌症之一，如今，研究人员利用患者的肿瘤组织构建类器官体系已成为研究肿瘤发生分子机制的常用手段。近日，北京大学汤富酬与北京大学第三医院付卫及团队在Genome Biology发表最新研究，采集7名结直肠癌患者体内肿瘤组织和癌旁正常组织，通过体外培养构建了对应的类器官模型。基于转录组、基因组和DNA甲基化组发现两种现有的培养体系中的肿瘤类器官可以较好维持患者体内癌细胞的关键生物学特征，且条件培养基在肿瘤类器官长期培养方面优于化学成分确定的培养基。总之，该研究为系统评估结直肠癌类器官培养系统，解析类器官与体内癌细胞间异同提供了新见解。（@九卿臣）

国内团队Nature子刊：工程菌——口服肿瘤疫苗的潜力股

Nature Biomedical Engineering[IF:25.671]

① 基因工程改造大肠杆菌，使阿拉伯糖诱导型启动子控制的特定肿瘤抗原与其释放的OMV表面蛋白ClyA融合表达；② 给小鼠口服阿拉伯糖和上述基因工程大肠杆菌后，肠道中能可控地产生携带肿瘤抗原的外膜囊泡—OMV-Ag-mFc；③ OMV-Ag-mFc可穿过肠道上皮屏障，并刺激固有层树突状细胞成熟；④ 肺转移性黑色素瘤小鼠模型和皮下结肠肿瘤小鼠模型中，OMV-Ag-mFc能抑制肿瘤生长并防止肿瘤复发；⑤ 原位产生的OMV递送刺激分子促进开发其他口服疫苗和疗法。

Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria
05-02, doi: 10.1038/s41551-022-00886-2

【主编评语】复杂的胃肠环境和肠道上皮屏障限制了口服肿瘤疫苗的设计和疗效。Nature Biomedical Engineering近期发表的来自国家纳米科学中心聂广军+赵潇团队的研究成果，通过改造大肠杆菌，开发了一种工程菌来源的基于外膜囊泡（OMV）的口服肿瘤疫苗，成功在肠道内实现了表达肿瘤抗原的OMVs的原位可控生产。研究发现，与肿瘤抗原一起，OMVs能有效地穿过肠道上皮屏障，被固有层的免疫细胞识别，从而有效地激活了肿瘤抗原的特异性免疫反应，产生对肿瘤生长的显著抑制。这一策略对于开发口服肿瘤疫苗具有巨大的潜力。（@NL）

多肽疫苗可安全有效地治疗转移性结直肠癌

Clinical Cancer Research[IF:12.531]

① 招募11名微卫星稳定性转移性结直肠癌患者，皮下注射PolyPEPI1018+佐剂，同时接受化疗+生物制剂的维持治疗；② 5名患者接受单剂量PolyPEPI1018，6名患者接受最多3剂量PolyPEPI1018；③ PolyPEPI1018的安全性及耐受性良好，未发生肿瘤疫苗相关严重不良事件；④ 80%的患者对于3种以上肿瘤相关抗原产生CD8+ T细胞应答；⑤ 3名患者应答，2名患者可手术，接受多剂量治疗的患者的中位无进展生存期显著长于接受单剂量治疗的患者（12.5月 vs. 4.6月）。

Safety and activity of PolyPEPI1018 combined with maintenance therapy in metastatic colorectal cancer: an open-label, multicenter, phase 1b study
04-26, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0112

【主编评语】PolyPEPI1018是一种含有7个肿瘤相关抗原的多肽疫苗。Clinical Cancer Research上发表的一项1b期临床试验结果，招募11名转移性结直肠癌患者，在维持治疗的基础上，分别皮下注射单剂量（5名患者）及多剂量（6名患者）的PolyPEPI1018。PolyPEPI1018的安全性及耐受性良好，治疗后3名患者应答，2名患者可接受治疗性手术，且接受多剂量治疗的患者有着更长的无进展生存期。（@aluba）

国内团队：肠道菌群如何影响肿瘤免疫治疗应答（综述）

Journal of Hematology and Oncology[IF:17.388]

① 临床前及人体研究均表明，肠道菌群与肿瘤患者对ICI的应答相关；② 肠道菌群通过调节先天性免疫、适应性免疫及肿瘤抗原的免疫原性，以重塑肿瘤微环境，从而提高ICI疗效；③ 肠道菌群代谢产物通过不同机制调节肠道局部和全身的抗肿瘤免疫应答，肌苷、短链脂肪酸、漆树酸可促进抗肿瘤免疫应答，胆汁酸及色氨酸可抑制抗肿瘤免疫应答；④ 肠道菌群结合ICI的治疗策略包括粪菌移植、益生菌、工程菌及其它菌群调控策略（饮食、益生元、抗生素等）。

Gut microbiota influence immunotherapy responses: mechanisms and therapeutic strategies
04-29, doi: 10.1186/s13045-022-01273-9

【主编评语】北京友谊医院的李琴团队与北京中医药大学的王济团队在Journal of Hematology and Oncology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在临床前动物模型、前瞻性、回顾性队列研究及临床试验中，肠道菌群与肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答的关联，并讨论了肠道菌群通过自身及代谢产物调节抗肿瘤免疫应答的机制，最后展望了联合肠道菌群与ICI的潜在治疗策略。（@aluba）

中山大学Nature子刊：大肠癌患者的基因组变化与临床特征的相关性

Nature Communications[IF:14.919]

① 对1015例结直肠癌（CRC）患者进行超深度全外显子组测序；② 发现46个高度可信的显著突变基因，其中14.9%患者存在8个基因的突变，LYST、DAPK1、CR2、KIF16B、NPIPB15、SYTL2、ZNF91和KIAA0586；③ 根据基因组-临床特征分型：高突变、染色体稳定-风险高、染色体不稳定-风险低、基因组稳定；④ 免疫原性降低与CRC基因组亚型和预后差具有关联，线粒体DNA拷贝数是预测CRC生存的独立因素；⑤ 细胞周期和TGF-β途径的致癌突变与CRC较差生存率相关。

Comprehensive profiling of 1015 patients’ exomes reveals genomic-clinical associations in colorectal cancer
04-29, doi: 10.1038/s41467-022-30062-8

【主编评语】来自中山大学的徐瑞华和王峰合作在Nature Communications发表文章，对1015例结直肠癌患者进行全外显子组测序，同时综合分析基因组变化和临床特征的相关性，研究结果可为研发CRC的生物标志物、治疗靶点、分子亚型和预后分析等提供资源。（@章台柳）

表观遗传学加速老化，可能增加患大肠癌风险

eLife[IF:8.14]

① 本项孟德尔随机化研究评估了测量生物衰老的表观遗传时钟（HannumAge、Horvath、PhenoAge和GrimAge）与多种癌症风险的关联；② 从荟萃分析和UK Biobank、FinnGen和国际癌症遗传联盟获得生物衰老的全基因组关联数据，发现表观遗传年龄加速与乳腺癌、肺癌、卵巢癌或前列腺癌有关联的证据有限；③ Grimage年龄加速可能会增加结直肠癌的风险，与直肠癌相比，结肠癌的风险更大；④ 通过改变生活方式或表观遗传靶向治疗，可降低多种癌症患病风险。

Assessing the causal role of epigenetic clocks in the development of multiple cancers: a Mendelian randomization study
03-29, doi: 10.7554/eLife.75374

【主编评语】研究发现，表观遗传年龄加速（通过表观遗传时钟测量评估）与包括癌症在内的多种不良健康结果有关。表观遗传学可以用来预测癌症风险，但表观遗传学加速老化是否与多种癌症风险存在关联仍需探究。近日，eLife发表一项研究，通过孟德尔随机化的方法比较了四个已建立的用于测量生物衰老的表观遗传时钟与多种癌症风险的关联，发现表观遗传年龄加速与乳腺癌、肺癌、卵巢癌等存在关联的结果不一致，但Grimage年龄加速可能会增加结直肠癌的风险。总之，该研究为未来通过改变生活方式或临床干预降低癌症风险提供了新思路。（@九卿臣）

JAMA：预防心血管疾病和大肠癌，阿司匹林效果如何？（综述）

JAMA[IF:56.272]

① 纳入11项随机对照试验（134470名受试者）和1项预试验（400名受试者），总结低剂量阿司匹林用于心血管疾病预防的效果；② 低剂量阿司匹林与主要和个别心血管疾病事件的显著减少相关，但与心血管疾病死亡率及全因死亡率无显著关联；③ 低剂量阿司匹林对结直肠癌益处的试验证据有限，结果多因随访时间的不同变化很大，仅在长期随访时才具有统计学意义；④ 低剂量阿司匹林与总体大出血风险及部位特异性出血风险显著增加相关。

Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer - Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force
04-26, doi: 10.1001/jama.2022.3337

【主编评语】JAMA上发表的一篇综述文章，总结了11项随机对照试验及1项预试验的结果，低剂量阿司匹林与心血管疾病风险降低相关，但也与出血风险增加相关。因不同研究之间的随访时间差异较大，低剂量阿司匹林与结直肠癌风险的关联并不明确。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：章台柳，aluba，九卿臣，圆圈儿，白蓝木，Akkk

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