GUT新证：幽门螺杆菌如何促进大肠癌？ | 热心肠日报

今天是第2499期日报。

幽门螺杆菌如何促进大肠癌？

Gut[IF:31.793]

① 幽门螺杆菌（Hp）感染加速Apc突变小鼠的肿瘤发展，表现出独特的Hp驱动的免疫改变，其特征是调节性T细胞和促炎性T细胞减少；② 在小肠和结肠上皮中，Hp诱导促致癌的STAT3信号和杯状细胞减少，这些变化与促炎和粘液降解的微生物特征相结合促进肿瘤的发展；③ Hp感染患者的结肠活检中也发现类似的免疫和上皮改变；④ 将Apc突变小鼠进行无菌化饲养，或Hp感染早期进行抗生素根除都可使肿瘤发病率降低至未感染对照的水平。

Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature
04-04, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328075

【主编评语】幽门螺杆菌（Hp）是胃癌发展的最重要风险因素，同时流行病学显示，Hp感染者罹患结直肠癌（CRC）的风险也几乎增加了两倍。然而，Hp感染和CRC之间的关系尚不清楚。Gut近期发表的文章，证明了Hp感染是结直肠癌发生的一个强有力的促进剂，应考虑将消除Hp感染纳入预防CRC发生的方法。（@章台柳）

港中大：粪菌移植治肥胖，混合供体或优于单供体

Gut[IF:31.793]

① 分别有9名和38名肥胖受试者接受了来自单一瘦供者（sFMT）和来自2-5名瘦供者（mFMT）混合的粪菌移植；② 与sFMT受者相比，mFMT受者更能诱导低密度脂蛋白和总胆固醇降低以及产丁酸菌增加；③ 尽管选择标准相同，但瘦供者的微生物组特征在产丁酸盐物种的存在和丰度方面有很大差异，供者粪菌物种的均匀性与结果相关；④ 13.2%的mFMT（应答者）和0%的sFMT受者体重减轻≥10%，与其他受者相比，应答者多氏拟杆菌等19种细菌富集，产丁酸肠杆菌减少。

Mixed-donor faecal microbiota transplantation was associated with increased butyrate-producing bacteria for obesity
03-31, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328993

【主编评语】香港中文大学的黄秀娟团队在Gut发表短文，发现粪菌移植治疗肥胖时，多人混合的粪菌治疗效果优于单人来源的粪菌，这或与产丁酸菌增加有关。（@章台柳）

活泼瘤胃球菌与人类健康的关系，是敌是友？（综述）

FEMS Microbiology Reviews[IF:15.177]

① 活泼瘤胃球菌（R.gnavus）在婴儿和成人肠道中普遍存在，可能在细菌定殖中发挥重要作用，衰老及饮食干预会对其产生影响；② R.gnavus通过产生菌株特异性的细菌素、糖苷水解酶及黏液粘附素以适应肠道环境，实现肠道定殖；③ R.gnavus与各种肠内/外疾病相关，可能与色胺、短链脂肪酸、促炎或抗炎荚膜多糖、次级胆汁酸等分子的产生有关，但因果关系仍有待证明；④ 此外，肠道中R.gnavus与不同健康结局的关联存在菌株特异性和生态位特异性。

Ruminococcus gnavus: friend or foe for human health
04-04, doi: 10.1093/femsre/fuad014

【主编评语】随着宏基因组学的快速发展，活泼瘤胃球菌与越来越多的肠内外疾病（如炎症性肠病、代谢性疾病、神经系统疾病）密切相关，这极大地促使研究人员对活泼瘤胃球菌在肠道的适应机制以及影响其与健康和疾病关联的分子介质产生了兴趣。近日，英国研究人员在FEMS Microbiology Reviews发表最新综述，系统的描述了活泼瘤胃球菌的生物学特征，其在婴儿和成人肠道菌群中的流行率以及影响其胃肠道定植的因素。还讨论了目前研究人员对其在宿主健康和疾病中作用的认知，并讨论了活泼瘤胃球菌相关的差异健康结果与菌株和生态位特异性有关，值得关注。（@九卿臣）

自然产生的分子或可靶向抑制具核梭杆菌？

ISME Journal[IF:11.217]

① 在具核梭杆菌（Fn）感染后，口腔角质形成细胞会释放出Fn靶向的tsRNA，一种具有基因调控功能的非编码sRNA；② 对Fn靶向tsRNA的核苷酸进行化学修饰获得MOD-tsRNA，在无任何载体的情况下，可对各种Fn型菌株和临床肿瘤分离株表现出生长抑制作用；③ MOD-tsRNA具有较强的针对性，不会抑制其他代表性口腔细菌；④ 化学修饰可能通过靶向核糖体成分并触发相应基因的上调以改善应激，促使MOD-tsRNA干扰Fn的脂质代谢和蛋白质翻译。

Targeting Fusobacterium nucleatum through chemical modifications of host-derived transfer RNA fragments
04-01, doi: 10.1038/s41396-023-01398-w

【主编评语】梭杆菌门通常存在于健康的口腔中，与口腔微生物组中的其他细菌保持平衡，多项研究发现具核梭杆菌是一种机会性口腔病原体，是导致结直肠癌的因素之一。近日，美国东北大学研究人员在ISME Journal发表最新研究，发现人类宿主自然产生的一种分子（一种小RNA）会直接靶向具核梭杆菌并阻止其增殖，但不会抑制其他代表性口腔细菌。总之，该研究表明这种分子的化学修饰版本可以用作未来预防结直肠癌的潜在疗法，值得关注。（@九卿臣）

致病大肠杆菌如何响应肠道菌群代谢物

Gut Microbes[IF:9.434]

① 联合RNA-Seq和Tn-Seq表征肠出血性大肠杆菌(EHEC)对33种人肠道菌群分离物 (MET-1) 体外培养的代谢物的反应；② EHEC主要通过改变代谢和激活应激反应两种方式适应菌群代谢物；③ EHEC对菌群代谢物的代谢适应包括维持氧化还原平衡的系统表达增加和生物素生物合成基因表达减少；④ EHEC对菌群代谢物的激活应激适应包括多个与包膜和氧化应激反应相关基因（如 cpxP, spy, soxS, yhcN和bhsA）在含有菌群代谢物的培养基中表达上调。

Enterohemorrhagic Escherichia coli responds to gut microbiota metabolites by altering metabolism and activating stress responses
03-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2190303

【主编评语】肠道菌群通过饮食和宿主资源产生并分泌多种代谢物，塑造出可用于病原体定植的生态位，其中定植于结肠的肠出血性大肠杆菌(EHEC) 能引起严重血性腹泻及致命并发症如溶血性尿毒症综合征，然而肠出血性大肠杆菌如何感知和响应肠道菌群代谢物尚不明确。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，发现EHEC通过改变代谢并激活应激反应，以响应肠道菌群代谢物。本研究有助于深入了解病原体适应宿主环境中存在的竞争微生物的分子机制，最终促进增强定植抵抗力及预防感染等疗法的发展。（@圆圈儿）

如何生产具有目标功能的活菌群落？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 开发基于生态学和生物技术的微生物群落构建方法，选择9个菌株组成联合体，模拟健康人体肠道微生物群中碳水化合物发酵的中心代谢途径；② 细菌的连续共培养产生了一个稳定且可重复的联合体，其生长和代谢活性不同于单独培养菌株的等效混合物；③ 在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，该联合体与FMT都有效地对抗菌群失调，而同等菌株简单混合不能；④ 共培养中单个菌株生物量产量比单培养高10倍，共培养也比单独单一培养更好代表原位生长环境。

Co-cultivation is a powerful approach to produce a robust functionally designed synthetic consortium as a live biotherapeutic product (LBP)
02-16, doi: 10.1080/19490976.2023.2177486

【主编评语】粪菌移植（FMT）可用于多种疾病的治疗，但基于粪菌具有许多风险和不确定性。因此，构建有针对性功能的微生物群落已成为一种有前景的更安全的FMT替代品。此类活生物治疗产品的开发面临着重大挑战，包括选择合适的菌株和控制联合体生产的规模。Gut Microbes近期发表的文章，开发出一种微生物群落共培养方法，培养出稳定且可重复的有功能的联合体，其在DSS诱导结肠炎模型中效果与粪菌移植相当，而简单菌株混合不能。即将自下而上的功能设计与持续共同培养相结合，培养出可用于治疗的强大功能设计的合成联合体。（@章台柳）

多种技术评估合成菌群的动态变化

Gut Microbes[IF:9.434]

① 监测化学恒温器模式下由5种主要肠道菌组成的合成菌群，通过16S rRNA、HPLC和流式细胞术方法解析其群落动态机制；② 多形拟杆菌丰度降低，Blautia hydrogenotrophica丰度增加，而Roseburia intestinalis和Collinsella aerofaciens相对稳定；③ 16S rRNA基因测序具有高技术变异性，相对丰度变异系数（CV）明显高于流式细胞术的CV；④ 菌的变化伴随代谢变化：恒温箱模式的前12小时，葡萄糖和海藻糖快速耗尽，随后甲酸和丙酮酸浓度下降。

Technical versus biological variability in a synthetic human gut community
2022-12-29, doi: 10.1080/19490976.2022.2155019

【主编评语】在良好控制条件下生长的合成群落是解读驱动群落动态的机制的重要工具，但随机性对肠道群落动态的影响程度尚未确定。Gut Microbes发表的研究，试图用一个自动发酵系统来解决这个问题，该系统允许有更多的生物重复，以研究确定的人类肠道群落的动态变化，并通过流式细胞仪获得总细胞数。结果表明，用16S rRNA基因测序法评估的合成群落中观察到的变异性，主要是由于技术变异性造成的。在HPLC和流式细胞仪数据中看到的低变异性表明这是一个高度确定的系统。（@NL）

徐振江+游月华等：新方法助力区分复杂样本中的活/死菌

mSystems[IF:7.324]

① 建立了一种渗透压裂解结合PMAxx的方法表征复杂样本中的活体微生物群落，优化法（LyPMAxx-qPCR/测序）可有效去除唾液和粪便中95%以上的死菌，对活菌的影响较小；② LyPMAxx会降低唾液和粪便菌群的总体微生物量和多样性，改变物种的相对丰度；③ 冷冻保存会损伤唾液和粪便中65%和94%的活微生物细胞，唾液中变形菌门和放线菌门，粪便中拟杆菌门和厚壁菌门对冷冻最敏感；④ 样本栖息地和宿主个体差异也会影响微生物物种对lyPMAxx和冷冻的反应。

Systematic Evaluation of the Viable Microbiome in the Human Oral and Gut Samples with Spike-in Gram+/– Bacteria
03-27, doi: 10.1128/msystems.00738-22

【主编评语】PMA处理是少数几种与宏基因组测序能兼容的方法之一，可用于表征活的/完整的微生物群。然而，其在唾液和粪便等复杂群落中的有效性仍存在争议，目前还缺乏一种有效的方法来消除人类微生物组样本中的宿主和死细DNA。近日，南昌大学徐振江、南方医科大学游月华及团队在mSystems发表最新研究，建立了一种渗透压裂解结合PMAxx的方法，可有效区分简单合成群落和复杂人类微生物群落中的活菌和死菌，值得关注。（@九卿臣）

复旦大学：胆囊切除术后肠道菌群如何导致患者腹泻？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 胆囊切除术后腹泻（PCD）患者菌群人源化小鼠胃肠动力显著增强，粪便含水量增加；② 动物和体外试验表明，PCD粪便菌群引起结肠血清素合成增加，再摄取降低及血清素受体过表达；③ 色氨酸羟化酶1抑制剂和血清素受体选择性拮抗剂显著改善PCD小鼠腹泻表型；④ 微生物来源的次级胆汁酸可在体内外刺激血清素产生，阻断TGR5/TRPA1信号通路可以显著减轻PCD；⑤ 胆囊切除术后肠道菌群的改变通过促进结肠次级胆汁酸-血清素和结肠动力增加参与PCD发生。

Gut microbiota alteration after cholecystectomy contributes to post-cholecystectomy diarrhea via bile acids stimulating colonic serotonin
02-02, doi: 10.1080/19490976.2023.2168101

【主编评语】这是发表在Gut microbes上的一份工作，由复旦大学张紫平教授及其团队完成。他们通过粪菌移植胆囊切除术后腹泻（PCD）患者肠道菌群，发现小鼠的胃肠动力即粪便含水量增加，即表现出腹泻趋势的表型，确定菌群对腹泻的贡献，随后通过菌群结构功能分析揭示了色氨酸代谢的重要作用。血清素，作为色氨酸代谢的重要产物，在小鼠结肠内表达水平增强，再摄取降低及血清素受体过表达，暗示了菌群改变造成的肠内血清素过量增加。结合代谢组学发现菌群产生的次级胆汁酸可在体内外刺激血清素产生，通过TGR5 / TRPA1信号通路介导。（@Johnson）

肠膜明串珠菌产生的胞外多糖或对宿主代谢有益？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 发酵食品通过乳酸菌发挥健康益处，但这些食物的确切作用机制仍不清楚，通过体外实验发现肠膜明串珠菌能在蔗糖存在时产生胞外多糖（LmEPS）；② 摄入LmEPS会促进小鼠肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFAs），提高胰高血糖素样肽-1和胰岛素分泌，抑制给糖后血糖水平的升高；③ 连续摄入LmEPS可改善小鼠能量稳态，抑制体重和脂肪增加、降低血糖和改善胰岛素敏感性等；④ 补充LmEPS可改变小鼠肠道菌群组成，拟杆菌目S24-7或拟杆菌属与SCFAs产生有关。

Host metabolic benefits of prebiotic exopolysaccharides produced by Leuconostoc mesenteroides
01-05, doi: 10.1080/19490976.2022.2161271

【主编评语】发酵食品因在食品加工过程中有微生物（如乳酸菌）参与进而形成一些特异性风味物质和营养因子，具有显著的健康益处，但这些食物的确切作用机制仍不清楚。近日，日本东京农业大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，通过体外和动物实验，发现肠膜明串珠菌能在蔗糖存在时产生胞外多糖（LmEPS；一种益生元），补充LmEPS可促进产短链脂肪酸菌丰度增加，有效改善小鼠能量稳态。总之，该研究提出了一种通过细菌胞外多糖有效预防相关代谢性疾病的策略，值得关注。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：章台柳，Jenny，九卿臣，DM，Sunflower，Jack Chen

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