辉瑞也许找到了迄今最好的新冠药物
就在一年前，辉瑞公司的CEO ，Albert Bourla，面对全国观众在电视上热泪盈眶地宣布：今天是人类美好的一天。
因为第一款新冠RNA疫苗成功了，保护率高达90%以上。
一年后的今天，辉瑞公司的CEO ，Albert Bourla，再一次面对全国观众宣布：今天又是人类美好的一天。
因为他们的抗新冠口服新药，PAXLOVID™，也成功了。高风险的人群在感染后的轻症期如果及时服药，可以把后续的住院率和死亡率压低89%，也快90%了。
如果转化为具体的数字，在服药组的389位病人中，只有3人后来发展到入院，无人死亡；而对照组基本同样数量的病人，27人发展严重入院，7人去世【1】。
因为效果太明显了，该临床试验的独立审核专家组建议他们立即终止，也就是说不要再给受试者吃安慰剂了，赶紧给FDA和世界各国的药监机构递交紧急授权申请。
从某种意义上说，辉瑞这个药的90%的振奋人心度，不亚于他家疫苗的90%有效率。因为疫苗的作用是预防的，也就是预先构建人体的免疫力，以期把后来入侵的微量病毒消灭于无形。而抗病毒药更难，因为他们介入的时间往往是病毒在体内繁殖已经达到了一定的程度，并且诱发出症状的时候。救火队员都更希望防患于未然，而不是冒着危险往火里冲。
所以抗病毒药的效果大都是有限的，比如去年的瑞德西韦，仅能把中症患者住院时间缩短三分之一，老药氟伏沙明把重症率压低三分之一，新出来的默克的Molnupiravir把重症率压低一半。我们更熟悉的治疗流感的达菲就更一般了，几年前有一个综合研究发现它把流感的死亡率降低了19%【2】。
新药的机理，和瑞德西韦与Molnupiravir都不同，后两者是核苷类似物，通过欺骗病毒的核酸合成酶来阻断病毒的复制，而辉瑞的这个药叫蛋白酶抑制剂。病毒复制期间的早期，往往从它的基因组中首先生产出单一的一条蛋白长链，然后又有特定的蛋白酶把它切成合适的片段，然后才能包装成成熟的冠状病毒颗粒，从宿主细胞中被释放出来，再去攻击下一个目标。而辉瑞的这个PAXLOVID™，就是打断病毒蛋白这个切割和包装的必要过程。
核苷类似物和蛋白酶抑制剂，多少年来都是人类针对病毒的两大利器。比如HIV，第一个抗艾滋的抗病毒药叫叠氮胸苷AZT，能够通过模拟胸苷而抑制HIV的逆转录病毒。但是后来真正改变了世界抗艾局势的是何大一医生建立的“鸡尾酒疗法”：主要是蛋白酶抑制剂混合物。
我们在半年前的文中曾提到辉瑞这个药物，当时是谨慎观察，因为蛋白酶抑制剂这个思路在疫情的最初期曾经经历过失望。我记得2020年1月的美国疫情发布会上，福奇医生提出了两种有希望的候选药物，一个是吉利德用于治埃博拉而不成的瑞德西韦，另一个就是雅培抗艾滋病的上市药克力芝，Kaletra。后来，瑞德西韦成了，同为核酸类似物的Molnupiravir也成了，但是克力芝败了【3】。
辉瑞PAXLOVID™的辉煌，终于给蛋白酶抑制剂扳回了一城。
我看辉瑞这一年的表现有点蔫人出豹子的感觉。比如RNA疫苗吧，最早上头条出风头的是小企业Moderna，很多人都不知道辉瑞其实早就收购了德国另一家低调但是实力不亚于Moderna的RNA企业BioNTech。财大气粗的辉瑞为了有更高的自主性，还拒绝了联邦政府Operation Warp Speed的赞助，这个独立性让他们早于对手完成了疫苗的试验，成为第一个宣布迎来“人类好日子”的公司。
这个新冠口服药也是，虽然不象默克的Molnupivavir那样很早就炒出了名声，但是后来居上，拿出了在疗效上最强大的数据。而且辉瑞在新闻发布文书上还特别提了这么一句【1】：
“本药抑制了病毒复制中的蛋白质水解步骤，这是在病毒RNA复制之前的。在进入临床人体研究之前，本药没有显示能诱发突变的DNA作用”。
PF-07321332 inhibits viral replication at a stage known as proteolysis, which occurs before viral RNA replication. In preclinical studies, PF-07321332 did not demonstrate evidence of mutagenic DNA interactions.
我想这句话也许是冲着默克去的，我们在上文提到过，Molnupiravir抑制新冠有一种很特别的诱变机理，这既赋予了默克这个药的疗效，也给它以制造病毒突变体和诱发宿主染色体突变的隐患。但是辉瑞的PAXLOVID™没有这个机理，这是在疗效和安全性上双赢了。
另一个值得辉瑞自豪的是，和默克去年才从别家买断了Molnupiravir不同，PAXLOVID™这个蛋白酶抑制剂则是彻底土生土长的（其他研发历史见下图）【4】。
如果追本溯源的话，这个药还起始于将近20年前的非典SARS流行。当年辉瑞认定了非典这种严重的呼吸性病毒必然成为一个重大市场，就开发了结构为1（下图）的一个小分子蛋白酶抑制剂叫PF-00835231，专门抑制非典病毒的主蛋白酶活性。它的抑毒能力极强，但是水溶性和组织吸收性不好，只能通过静脉注射给药。
但是辉瑞也许想不到，中国人通过全民测体温戴口罩，居然在没有疫苗的情况下，用了几个月的时间把非典给掐死了，于是这个药物的开发无疾而终。
近20年后，冠状病毒卷土重来，这一次它获得了在无症状下传播的能力，但是辉瑞的科学家也是有备而来了。在新冠的基因序列揭晓之后，他们发现新冠和非典萨斯病毒的主蛋白酶关键性位点是一模一样的，于是他们又把当年那个英雄无用武之地的老化合物给翻了出来。
瑞德西韦，Remdesivir，是一个疗效一般般而且需要静脉注射的药物，这限制了它在抗新冠上的作用。辉瑞汲取了吉利德的教训，一上来就把全部精力投入到改善该分子的通透性和吸收性上。他们最关键的一步就是把母体分子上的一个大集团（黄色圈）给换成了和一个叫做腈的集团（红色圈出）。我不知道他们这个创意是否来自瑞德西韦的合成，因为吉利德的化学家也是在核苷糖环上加了这样一个腈，就成就了抗新冠的第一个新药。
结果是忧喜参半，这个加腈的反应固然让该药的水溶性吸收性都提高了，但是抗病毒力下降了10 - 100倍。
但是不屈不挠的辉瑞化学家又进行了一系列的分子改造，其中包括在加腈位的其他改造战略，在分子头部加帽等等，终于他们发现在头部加一个带有三个氟的碳原子，极大地恢复了该分子骨架的抗病毒能力。他们在疫情的一年中合成了5种新的分子，最后基于分子的水溶度，吸收性，病毒抑制活性，体内代谢情况，和生产难易程度的综合考虑，选择了化合物6进入临床试验，它就成了最终很可能会被成百上千万人吃进肚子的分子结构。
前面写道治艾滋病的柯立芝失败了，其实也不能算完全的失败，因为柯立芝的一个组分Ritonavir, 被加入了这个药物的混合配方。Ritonavir的作用是增加了该蛋白酶抑制剂的稳定性，使它能尽可能多地压制新冠病毒的复制。
从这个研发过程看，辉瑞的小分子新药研发实力不俗，不亚于疫苗水平，在短短一年的时间内，他们不但完成了一系列高难度分子结构改造，把产量提高到中试水平，完成了各种生化和细胞水平的体外测试，还进行了动物的毒性和药代动力学研究，又用半年做完了临床试验，才赢得了今天的丰收，股票上涨10%。
根据最近一篇文章的报道，虽然目前的新冠还没有过去，来自蝙蝠的冠状病毒未来依然会是人类大患。非典之后，流行病学的调查发现野生动物养殖贸易从业人员血清的冠状病毒抗体阳性率高达13%， 云南蝙蝠洞周边居民的抗体阳性率为3%【6】。根据这些数据，以及蝙蝠栖息地附近的人口密度，文献报道的人和蝙蝠等冠状病毒宿主动物的接触频度，和病毒抗体在体内驻留时间的长度，科学家估计在中国南方和东南亚每年被冠状病毒侵染的人数会高达数十万（中位数），当然这其中绝大部分会自然消亡或者仅仅小范围传播，但何时会形成象新冠一样的再次大流行，只是一个时间的问题【5】。
但愿届时我们会有一种广谱的冠状病毒抑制药，蛋白酶抑制剂显然有这样的潜力。
那么辉瑞的的PAXLOVID™是否就把默克的Molnupiravir比下去了呢？远远不能这么说，虽然PAXLOVID™比Molnupiravir具有一定的优势，但是由于抗病毒之难，你永远也不能保证是否一种药就能完成任务。何大一医生大名鼎鼎的蛋白酶抑制剂的“鸡尾酒”疗法，其中经常还混合了低剂量的叠氮胸苷，既降低了AZT的毒性，又完善了蛋白酶抑制剂的疗效。辉瑞和默克这两个药也是一样的，两个药的组合可以降低Molnupiravir的剂量，也就是减少它诱变的危险。而Molnupiravir提供的巧妙杀毒机制，也降低了病毒蛋白酶和辉瑞药反复缠斗中孕育抗药性突变的可能。所以这必将是一个双赢的战略。
那么有了这么多药物作为保底和备胎（除了这些新药，还有我们上文谈到的价廉物美的抗抑郁药氟伏沙明），我们是不是又多了一个重新思考清零政策的理由呢？
如果不追求清零，那么在全面覆盖疫苗的同时，在家囤药如何？
当然，新药的价格和供应都是必须考虑的因素。辉瑞已经提出了给发展中国家打折扣；默克正在在谈把专利转让给印度，对仿制药开绿灯的方案，但是有一个条件，印度生产的廉价药不得卖给富国，也不能卖给中国和俄罗斯【7】。
如果要用一个正面励志的态度结束本文的话，近20年前非典疫情的意外消失，除了终结了辉瑞的蛋白酶抑制剂项目以外，还影响了中国当年一个年轻而雄心勃勃的企业，它就是北京科兴生物制品有限公司。当年他们对研发，P3实验室的建立和非典疫苗生产设备投入了巨资，但是并没有拿到回报。
好在这些企业都没有刀枪入库马放南山，他们在非典中积蓄的能量，一下子在新冠中爆发了。科兴作为一个民营企业，还早于国企的巨无霸国药集团开发出了灭火疫苗，并率先拿到了WHO的紧急认证。
机遇只钟爱有准备的头脑。
（作者非辉瑞雇员）（图片来自网络）
参考资料：
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
https://www.fiercepharma.com/regulatory/tamiflu-study-funded-by-roche-shows-lives-saved-pandemic?utm_medium=rss&utm_source=rss
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784
https://www.ecohealthalliance.org/2021/09/analysis-of-coronavirus-spillover-risk-in-southeast-asia
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00991-0.pdf
https://www.nytimes.com/2021/10/27/health/covid-pill-access-molnupiravir.html
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