Transl Psychiatry︱李燕/张婕团队首次将经皮穴位电刺激用于治疗学龄期儿童注意缺陷多动障碍
撰文︱卓丽霞，李燕
责编︱王思珍
注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是一种异质性很高的神经发育障碍性疾病，在世界范围内的发病率约为5%[1, 2]。ADHD的核心症状通常表现为注意力不集中、多动冲动，并伴有认知和社会功能异常，这些症状通常会持续到成年期，部分会导致严重的精神疾病和学业失败[1, 3]，对患者的学习生活和职业发展产生不良影响。除上述常见症状外，ADHD患儿还存在“两高一低”特征：即高发病率、高犯罪率和低寿命，给家庭、学校和社会带来极大的伤害和沉重的负担。目前ADHD的临床一线治疗药物主要是精神兴奋剂和非精神兴奋剂药物，该类药物可以缓解部分ADHD患儿的主要症状，但有部分患儿对一线治疗药物不耐受且存在很多不良反应[4, 5]，因此迫切需要其他替代疗法。
除中国外的其他国家，针灸和电针越来越多地用于ADHD治疗[6-8]，特别是用于药物难治性患者或出现药物不耐受等不良反应的患者[9]。经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）作为一种非侵入性治疗方法，不仅继承了传统针灸治疗的优点，而且还融合了电刺激的生理效应[10,11]，具有简便易行、副作用小、操作性强等特点。由于TEAS是一种易于接受的替代治疗方案，已用于患有自闭症等精神疾病的儿童的治疗[12,13]，然而，它对ADHD患者的疗效却尚不清楚。
2022年4月21日，西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心的李燕课题组和西安市儿童医院儿童保健中心的张婕课题组在《转化精神病学》 （Translational Psychiatry）上合作发表了题为“Transcutaneous electrical acupoint stimulation for children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized clinical trial”的临床研究论文，首次将经皮穴位电刺激用于治疗学龄期儿童注意缺陷多动障碍。TEAS治疗在4周内显著改善了ADHD儿童的一般症状，增加了前额叶皮层的含氧血红蛋白（HbO）水平。卓丽霞、赵小燕和翟一方为论文共同第一作者，李燕教授和张婕教授为论文通讯作者。
在2019年7月1日至2020年1月17日，研究者共招募到286名参与者，按照纳入/排除标准将78名6 -12岁的患者按照1:1随机分配到接受TEAS或sham TEAS治疗组（图1）。大多数参与者为首诊的ADHD患儿。其中12人有ADHD药物治疗史，其中4人接受了哌醋甲酯治疗，8人接受了中药治疗。接受过药物治疗的受试者需要暂停用药1月后开始治疗。
图1 CONSORT流程图
（图源：Zhuo LX. et al., Transl Psychiatry, 2022）
本研究共有10名参与者脱落，5名患者（1名在TEAS组，4名在sham TEAS组）没有接受任何治疗，这些缺失的数据使用了平均值进行填补，其他5名患者（1例在TEAS组，4例在sham TEAS组）在第1周或第2周退出试验，并在退出时收集量表终点评分和fNIRS测量。其中sham TEAS组的退出率高于TEAS组。研究者对此进行了ITT（intention-to-treat）和PP（per-protocol）分析，接受TEAS和sham TEAS治疗的ADHD患儿的基本生理和临床特征没有差异（表1）。
表1 ADHD患儿基线特征
（表源：Zhuo LX. et al., Transl Psychiatry, 2022）
根据中医肝旺肾虚辨证取穴理论，本研究选取百会（GV 20）、太冲（LR 3）和太溪（KI 3）穴位进行刺激。百会取穴：在背部，后发际正中上7寸，当两耳尖直上，头顶正中；太冲取穴：在足背侧，第1、2跖骨结合部之前凹陷处；太溪取穴：在足内侧，内踝后方与脚跟骨筋腱之间的凹陷处（图2B）。将穴位处皮肤用75%酒精棉球擦拭，待干后贴覆电极片，连接电针刺激仪（华佗SDZ-V型），给予2/10 Hz疏密波刺激，刺激强度8~10 mA（以患者能耐受的酸胀感度进行调节）。每次刺激时间为20 min，每周2次，间隔2~3天，共治疗4周。TEAS组按照上述流程进行治疗，sham TEAS组同样按照上述流程但不给予通电刺激。在随机化分组后，68人完成了4周的治疗、症状评估和fNIRS检测（图2A）。在治疗前后通过多通道fNIRS系统（ETG-4000，日立医疗公司）基于go/no-go任务范式测量前额叶区血氧浓度变化（图2C）
图2 实验设计
（图源：Zhuo LX. et al., Transl Psychiatry, 2022）
功能性近红外光谱（fNIRS）系统记录通过3×11的电极板（由17个发射器和16个探测器排列共产生52个通道）定位在前额叶区对血氧浓度进行记录（图3A），其中含氧血红蛋白（HbO）信号对脑部的血流速度比脱氧血红蛋白或全血红蛋白信号更敏感。研究结果发现在治疗前TEAS组和sham TEAS组在CH37的平均HbO浓度分别为0.021 mM mm（95% CI, 0.007–0.049）和0.024 mM mm（95% CI, 0.009–0.040）；在治疗后，TEAS组的平均HbO浓度（0.120 mM mm; 95% CI, 0.078–0.162）比sham TEAS组（0.029 mM mm; 95% CI, 0.005–0.062）高（图3B）。CH37位于前额叶皮层（图3A），在先前的基于go/no-go任务范式的fNIRS系统记录中被报道是ADHD儿童和正常发育儿童的敏感通道[14]。
图3 fNIRS通道空间分布和CH37的HbO信号
（图源：Zhuo LX. et al., Transl Psychiatry, 2022）
本项研究的主要研究指标临床整体印象改善（CGI-I）评分通过对ITT人群进行重复测量的混合模型（mixed model for repeated measures，MMRM）分析发现TEAS组39人中有13人的整体功能得到改善（33.3%），sham TEAS组39人中有3人得到改善（7.7%），治疗后两组之间存在显著性差异（x2 = 7.863，df = 1，P = 0.005）（表2）。在PP分析中，主要研究结果也显示TEAS与sham TEAS之间存在显著差异（x2 = 6.076，df = 1，P = 0.014）。
本项研究的次要研究指标通过对ITT人群进行MMRM分析发现，TEAS组与sham TEAS组间随时间的交互作用效果在临床整体印象-疾病严重程度（CGI-S）评分（P = 0.001），go/no-go任务中的正确率ACC（P = 0.049）和fNIRS测试中的CH37的HbO浓度（P = 0.001）存在显著差异，而康纳斯家评定量表（CPRS-R:S）评分（P = 0.384）、康纳斯教师评定量表（CTRS-R: S）评分（P = 0.956）和go任务中的反应时间（P = 0.193）没有显著差异（表2）。
表2 ITT分析的主要和次要研究结果
（表源：Zhuo LX. et al., Transl Psychiatry, 2022）
值得注意的是，本项研究存在以下几点局限性。首先，由于参与者来自单一中心，样本量相对适中。第二，只有儿童保健中心的临床医生评估的CGI-I评分被用作主要研究结果。第三，尚不清楚所有三个穴位是否都有助于改善行为。最后，本研究没有进行随访评估。
总的来说，对ADHD儿童进行TEAS治疗是安全的。与sham TEAS相比，在治疗4周后，TEAS组的ADHD患者的一般症状改善明显，前额叶反应也较明显。但是还需要进一步的临床试验来了解TEAS对多动症儿童的长期益处，特别是对那些对常规精神兴奋剂治疗不耐受和不响应的ADHD儿童。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41398-022-01914-0
国家自然科学基金重大研究计划和面上项目（92057111, 82071538），西安交通大学第一附属医院临床研究重点项目（JTU1AF-CRF-2018-003），陕西省杰出青年科学基金（2019JC-24）。
第一作者卓丽霞（一排右三），共同第一作翟一方（第二排右二），通讯作者李燕（第一排左三）
（照片提供自：李燕实验室）
通讯作者及其实验室简介：李燕，西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心PI，博士研究生导师。陕西省杰青，陕西省“特支计划”科技创新领军人才，西安交通大学青年拔尖人才，主要研究领域：神经细胞代谢异常与疾病（主要聚焦于儿童注意缺陷多动障碍/焦虑障碍/抑郁症等情绪障碍的神经环路和肠脑轴机制研究），课题组常年招收神经生物学专业、分子生物学专业博士后（20-40万/年薪）/研究助理/博士/硕士，欢迎加入。
【1】Aging Cell 综述︱张宏/陈颖志/田梅合作评述肠道菌群调节小胶质细胞功能参与认知老化的作用机制
【2】Front Cell Neurosci 综述︱小胶质细胞：缺血性脑卒中细胞间通讯的枢纽
【3】Trends Neurosci 综述︱生物钟与血糖昼夜代谢节律研究进展
【4】Front Aging Neurosci︱孙涛课题组提出11C-PiB-PET成像新协议用于早期诊断阿尔兹海默症
【5】Front Aging Neurosci 综述︱星形胶质细胞在脑缺血后神经血管单元中的双刃剑作用
【6】HBM︱基于区域的大脑核磁共振影像空间标准化方法，实现脑区的精确配准
【7】J Neuroinflammation︱彭英课题组揭示小胶质细胞线粒体自噬在吗啡所致中枢神经系统炎性抑制中的调控作用
【8】Curr Biol︱灵长类大脑中新颖性检测和惊奇与新近性的关系
参考文献（上下滑动阅读）
1. Posner J, Polanczyk GV, Sonuga-Barke E. Attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet. 2020;395:450–62.
2. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry. 2007;164:942–8.
3. Dalsgaard S, Ostergaard SD, Leckman JF, Mortensen PB, Pedersen MG. Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study. Lancet. 2015;385:2190–6.
4. Park S, Kim BN, Cho SC, Kim JW, Shin MS, Yoo HJ, et al. Baseline severity of parentperceived inattentiveness is predictive of the difference between subjective and objective methylphenidate responses in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23:410–4.
5. de Sonneville LM, Njiokiktjien C, Bos H. Methylphenidate and information processing. Part 1: differentiation between responders and nonresponders; Part 2: Efficacy in responders. J Clin Exp Neuropsychol. 1994;16:877–97.
6. Hong SS, Cho SH. Acupuncture for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2011;12:173.
7. Li S, Yu B, Lin Z, Jiang S, He J, Kang L, et al. Randomized-controlled study of treating attention deficit hyperactivity disorder of preschool children with combined electroacupuncture and behavior therapy. Complement Ther Med. 2010;18:175–83.
8. Aung SKH. Pediatric acupuncture: a spiritual Perspective. Med Acupunct. 2019;31:334–8.
9. Skokauskas N, McNicholas F, Masaud T, Frodl T. Complementary medicine for children and young people who have attention deficit hyperactivity disorder. Curr Opin psychiatry. 2011;24:291–300.
10. Hadadian F, Sohrabi N, Farokhpayam M, Farokhpayam H, Towhidi F, Fayazi S, et al. The Effects of Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation (TEAS) on fatigue in haemodialysis patients. J Clin Diagn Res. 2016;10:YC01–YC04.
11. Ma D, Han JS, Diao QH, Deng GF, Ping XJ, Jin WJ, et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation for the treatment of withdrawal syndrome in heroin addicts. Pain Med. 2015;16:839–48.
12. Zhang JS, Zhang XT, Zou LP, Zhang R, Han SP, Han JS. [A preliminary study on effect of transcutaneous electrical acupoint stimulation for children with autism]. Zhen Ci Yan Jiu. 2017;42:249–53.
13. Zhang R, Jia MX, Zhang JS, Xu XJ, Shou XJ, Zhang XT, et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation in children with autism and its impact on plasma levels of arginine-vasopressin and oxytocin: a prospective single-blinded controlled study. Res Dev Disabil. 2012;33:1136–46.
14. Miao S, Han J, Gu Y, Wang X, Song W, Li D, et al. Reduced prefrontal cortex activation in children with attention-deficit/hyperactivity disorder during Go/NoGo task: a functional near-infrared spectroscopy study. Front Neurosci. 2017;11:367.
制版︱王思珍
本文完