Neural Regen Res 综述︱郭军红团队聚焦阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白与脑血管内皮细胞的相互作用

撰文︱王卓然，张艳丽

责编︱王思珍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，以进行性记忆和认知功能下降为主要临床表现，是老年痴呆的最主要形式[1]。目前，AD仍缺乏有效的治疗手段，临床上可用的药物也仅能暂时缓解症状，无法彻底逆转AD疾病的发展[2]。脑内大量的β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积是AD的一个主要病理特征，也被认为是AD发生、发展的驱动因素。因此，阻止脑内Aβ聚集，促进Aβ的清除是研究和治疗AD的一个重要策略[3]。

Aβ的产生和清除失衡，尤其是Aβ清除障碍，是导致AD患者脑内Aβ沉积并最终形成斑块的关键因素[4,5]。Aβ跨血脑屏障转运是介导脑内Aβ向外周运输和清除的主要途径之一，而血脑屏障受损对AD的致病有着重要影响。神经血管功能障碍是AD血脑屏障受损的重要表现，Aβ在神经血管单元周围的异常聚集也是AD及淀粉样脑血管病的重要病理学特征。血管内皮细胞作为神经血管单元的主要组成成分，在Aβ经血脑屏障转运和清除中起重要作用，同时，脑血管中沉积的Aβ也会对血管内皮细胞产生损害，继而引发神经血管炎症，导致神经变性等，但上述过程具体机制仍不明确[6,7]。因此，了解脑血管内皮细胞及其受体及转运体介导的Aβ经血脑屏障的清除，以及Aβ和血管内皮细胞潜在的相互作用机制，可能为AD患者脑内Aβ的靶向清除提供新的思路。

2022年4月1日，山西医科大学的郭军红课题组最新在《神经再生研究》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“The relationship between amyloid-beta and brain capillary endothelial cells in Alzheimer’s disease”的综述文章。张艳丽为论文第一作者，郭军红教授和苏强博士为共同通讯作者。该文章就AD中Aβ清除的可能机制，特别是Aβ与脑血管内皮细胞之间的相互关系进行了详细的阐述。同时，从恢复受损的Aβ跨血脑屏障转运这一角度出发，为靶向AD患者脑内Aβ清除提出了潜在治疗靶点和新的研究策略。（拓展阅读：郭军红课题组最新综述，详见“逻辑神经科学”报道：Neurosci Bull综述︱阿尔茨海默病体液生物标志物的研究进展、问题及前景）

研 究 进 展

一、Aβ的产生与清除

淀粉样前体蛋白（APP）是脑内丰富表达的一种跨膜蛋白。然而，在疾病状态下APP可经β-分泌酶及γ-分泌酶的异常切割产生Aβ，可溶性的Aβ进一步沉积形成Aβ斑块。Aβ聚集会促进神经元tau蛋白磷酸化，引起神经突触功能障碍，损害海马区长时程增强，诱导氧化应激和神经炎症等一系列病理改变，最终致使神经元凋亡[8]。在多数晚发散发性AD中，Aβ的产生速率保持相对恒定，但清除率明显下降[9]。因此，Aβ清除障碍被认为是AD脑内Aβ大量沉积的主要原因，也是导致AD发生、发展的关键因素。正常情况下，脑内的Aβ可通过多种机制被清除，包括细胞内清除（泛素蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径）、细胞外蛋白酶降解（包括胰岛素降解酶、脑啡肽酶和血管紧张素转换酶）、小胶质细胞或星形胶质细胞的吞噬和摄取、转运到外周器官和组织清除等[10]。其中，脑内Aβ转运至外周清除被认为是一种清除Aβ的重要途径，主要包括血脑屏障途径，血-脑脊液屏障途径，蛛网膜颗粒途径，以及淋巴相关途径[11]。

二、脑血管内皮细胞介导Aβ的转运和清除

研究表明血脑屏障在Aβ外周转运和清除中发挥着重要作用[12]。血管内皮细胞作为血脑屏障的重要组分，表达特异的转运蛋白和跨细胞受体，将血液中的营养物质供应给大脑并将大脑中的代谢产物转运至外周血[1]。Aβ可经血脑屏障转运并清除，首先穿过脑血管内皮细胞的胞膜（脑组织侧）进入胞浆，然后再穿过管腔侧胞膜到外周血[13]，这一过程中部分Aβ可能被内皮细胞的内降解系统直接清除。目前已发现低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）、主要组织相容性复合体I类相关蛋白（FcRN）等受体及ATP结合盒式（ABC）转运体中的P-gp（又称ABCB1）、ABCA1、乳腺癌耐药蛋白（BCRP，又称ABCG2）和ABCC1可能参与了Aβ跨脑血管内皮细胞的转运和清除。

图1 受体和转运体介导Aβ跨血脑屏障的转运

（图源：Zhang YL, et al., Neural Regen Res, 2022）

（一）、受体介导的Aβ清除 

跨细胞转运是受体介导的Aβ跨血脑屏障转运的常见途径，即一侧胞膜受体与Aβ结合内化形成内吞囊泡，转运至对侧胞膜并融合、释放Aβ。脑血管内皮细胞上表达有丰富的Aβ受体，内皮细胞上跨膜细胞表面的受体先在内质网上合成，再转移到高尔基体内进行糖基化，后被转运到细胞膜参与细胞信号转导和配体内化等过程。受体-配体复合物内化后可通过细胞内降解的内体/溶酶体途径进行降减清除，也可以通过其他途径进行跨细胞转运和受体的再回收利用[1]。目前发现，低密度脂蛋白受体家族成员，特别是LRP1，是参与Aβ跨血脑屏障转运的主要受体，可介导Aβ跨血脑屏障的外周转运。FcRN是一种表达于脑血管内皮细胞的脑组织侧胞膜上的Aβ受体，能快速转运免疫复合物IgG-Aβ至外周血。而血管内皮细胞管腔侧胞膜上也表达有从外周向脑内转运Aβ的RAGE受体，通过内吞Aβ将其从外周输送到脑内。在正常情况下，这些表达于脑血管内皮细胞的Aβ受体在维持脑内Aβ平衡中起着关键作用，而在AD等疾病状态下，它们的表达及功能却遭到了严重的损害[14,15]。

（二）、ABC转运体介导的Aβ清除

ABC转运体是一种多结构域整合的膜蛋白，它利用三磷酸腺苷水解产生的能量通过细胞膜运输物质。ABC转运蛋白具有特定的分子结构，包括两个核苷酸结合域和两个跨膜域，前者提供运输的动力，后者促使底物的跨脂膜转运。ABC转运蛋白主要表达于脑血管内皮细胞的管腔侧或脑组织侧胞膜上，研究表明，多种转运蛋白如P-gp、ABCA1、ABCG2和ABCC1具有结合和转运Aβ的特性[16]。P-gp、ABCG2和ABCC1可通过协作LRP1参与Aβ跨血脑屏障的外周转运。LRP1介导脑内Aβ内吞，将Aβ转运到血管内皮细胞的管腔侧后，可经P-gp、ABCG2和ABCC1协助将Aβ转运到外周血。脑血管内皮细胞ABC转运蛋白的表达或活性的改变可能会导致脑内Aβ清除障碍，因此，ABC转运蛋白也是维持脑内Aβ动态平衡的重要靶点。

三、Aβ对AD患者脑血管内皮细胞的影响

脑血管内皮细胞在调控脑血流和介导跨血脑屏障的物质交换中发挥重要作用，维持着血液和脑组织内物质的动态平衡。Aβ沉积会损害血管内皮细胞的结构和功能，并改变脑血流循环。具体表现为：① 影响脑血管内皮细胞Aβ受体和转运体的表达，阻碍脑内Aβ的清除。如Aβ增多会诱导RAGE表达增加，而LRP1和P-gp表达下调。RAGE可触发氧化应激并介导Aβ诱导的神经毒性，放大Aβ引起的小胶质细胞炎症和单核细胞跨脑血管内皮细胞迁移[17,18]。而LRP1及P-gp表达下降将降低脑内Aβ的清除速度[19]。② 诱导脑血管内皮细胞氧化应激。引发DNA损伤、血脑屏障结构损害及脑血流的破坏[20-22]。③ 刺激血管内皮细胞释放炎症介质。Aβ增加血脑屏障的通透性，使得白细胞进入中枢神经系统并引发神经炎性反应，还通过诱导内皮细胞选择素、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1表达，促进白细胞的黏附和转运，从而诱导慢性神经炎症[23]。④ 沉积的Aβ破坏脑血管内皮细胞紧密连接和黏附连接复合体。致使周细胞变性和覆盖面减少、基底膜比例失调、水通道蛋白4的丢失以及星形细胞末端足突的去极化，这些结构性变化会促使血脑屏障发生物理变性，进而引发血管周围水肿、血管炎症，以及脑血流量减少[5,24]。

四、恢复受损的Aβ跨血脑屏障转运是AD治疗的潜在策略

作者针对目前脑血管内皮细胞表达的Aβ受体和ABC转运体治疗进行了讨论，提出恢复受损的Aβ跨内皮细胞转运可能成为治疗AD的潜在靶点。① 上调LRP1表达水平：LRP1可改善Aβ跨血脑屏障运输。恢复LRP1水平的新型药物和/或基因疗法可能是治疗AD的潜在靶点；此外，在脑血管内皮细胞中大量表达的磷脂酰肌醇结合蛋白（PICALM）调节Aβ-LRP1复合体跨血管内皮细胞的转运；因此，PICALM也可能是促进Aβ清除的另一个潜在治疗靶点[11]。② 改善P-gp的活性：P-gp可减少Aβ脑内负荷。孕烷X受体（PXR）是一种配体激活的核受体，可以上调P-gp的表达并改善其功能，从而促进脑内Aβ外流[25]。③ 诱导ABCA1表达：ABCA1蛋白水平降低促使大脑Aβ蓄积增加。肝脏X受体（LXR）可诱导ABCA1的表达，因此激活LXR进而介导ABCA1的上调可能是降低大脑中Aβ水平的潜在靶点[26]。④ 降低RAGE活性：RAGE介导外周Aβ输送至脑内，促进Aβ在脑内沉积。药物筛选选择的一些叔胺类化合物可抑制RAGE和Aβ之间的相互作用，并阻止Aβ重新进入大脑[27]。此外，下调脑血管内皮细胞趋化因子受体5（CCR5）的表达可以阻止Aβ-RAGE复合体向免疫系统传递信号，也可能成为治疗AD的新靶点[14]。目前，已批准的AD药物治疗策略仅能使症状缓解，现有的临床试验缺乏对AD早期阶段的干预，未来的治疗策略应旨在防止Aβ的初始沉积，因此，恢复有缺陷的受体和/或转运体介导的Aβ清除通路以防止初始Aβ沉积可能会减缓或阻止AD的进展[28]。 

图2 内皮细胞上的受体和转运体可能是促进Aβ清除治疗的潜在靶点

（图源：Zhang YL, et al., Neural Regen Res, 2022）

总 结 与 展 望

综上所述，作者通过综述脑血管内皮细胞表达的受体和转运体介导的Aβ跨血脑屏障的转运和清除机制，希望为促进AD患者脑内Aβ清除的临床治疗提供新的策略。然而本文对血脑屏障介导Aβ清除的讨论仅限于脑血管内皮细胞的作用，而对血脑屏障其他组成细胞的作用未进行充分讨论，存在一定局限性。未来，脑血管内皮细胞及神经血管单元在AD中发挥的调节作用仍将是非常有前景的研究方向：诸如进一步探究脑血管内皮细胞上表达的受体或转运体对Aβ的转运的机制，尤其是由这些蛋白介导的细胞内机制；明确在AD进程的不同阶段脑血管内皮细胞受体和ABC转运体表达和功能的潜在变化和规律；寻求AD早期的脑内神经血管单元结构和功能改变的生物标志物。这些研究将可能为解释AD脑内神经血管单元的功能提供重要理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.335829

郭军红

（照片提供自：山西医科大学郭军红实验室）

郭军红，女，神经病学博士，主任医师，博士生导师；山西医科大学第一医院神经内科 科主任；脑科学与神经精神疾病山西省重点实验室副主任；中华医学会神经病学专业委员会委员；中国医师协会神经病学专业委员会委员；中华医学会神经病学分会神经肌病学组委员；中华医学会肌萎缩侧索硬化协作组委员；中华医学会周围神经病协作组委员；中国罕见病联盟神经系统罕见病专委会常委；中国神经科学学会神经免疫分会委员；国家周围神经病规范诊治培训中心委员；国家周围神经病诊治培训分中心主任；中华医学会医疗鉴定专家库成员；山西省医学会神经病学分会候任主委；《中华神经科杂志》编委；本人专业特长：神经系统疑难疾病诊断，研究方向为神经肌肉病、认知障碍、脑血管病。SCI论文16篇，主持课题8项。

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制版︱王思珍

本文完