Cell DeathDis｜黄智慧/汪伟团队发现SARM1蛋白在自闭症谱系障碍发病中的新机制
The following article is from 岚翰生命科学 Author 项鲁丹
来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰神经科学”
撰文︱王晓会，高利霞，李新建
编辑︱方以一
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum disorder，ASD）是一组以社交、语言交流障碍以及重复刻板行为为主要表现的神经发育障碍性疾病。在过去的二十年间，ASD逐年升高的发病率给社会、家庭造成了巨大的负担。尽管越来越多的ASD风险基因及其致病机制被不断发现，但目前由致病性或风险基因导致的ASD发病仅占所有已知ASD病例的约5%，因此，基于发病机制的ASD治疗靶点仍十分有限[1]。
SARM1（Sterile alpha and TIR motif containing 1）是Toll-白介素受体（Toll-interleukin receptor，TIR）家族中的一员，在神经系统的炎性损伤性疾病中发挥重要的作用[2-4]。此外，人类SARM1基因定位于17号染色体中，位于ASD易感性基因座6中[5]。有文献报道，ASD患者的脑组织尸检研究显示前额叶皮质中SARM1蛋白表达量与对照组相比显著减少[6]。此外，SARM1基因敲低的小鼠表现出了社交行为受损等自闭症样行为表型[7]，但对其具体的分子机制以及发挥作用的靶细胞等细节却知之甚少。
研究表明,在Parvalbumin阳性中间神经元（Parvalbumin interneurons，PVIs）中敲除ASD风险基因足以诱导小鼠表现出自闭症样行为[8-10]，表明PVI功能障碍在ASD发病中可能发挥着重要的作用。
2022年7月22日，杭州师范大学黄智慧教授、温州医科大学汪伟副研究员课题组合作在Cell Death & Disease上发表了题为“SARM1 deletion in parvalbumin neurons is associated with autism-like behaviors in mice”的研究。该研究观察到在PVI中条件性敲除SARM1基因的小鼠表现出社交缺陷，重复理毛行为，且小鼠皮层、海马中的PVI数量减少，兴奋/抑制平衡失调，从而诱导小鼠表现出自闭症样行为，为自闭症的发病机制以及治疗提供理论依据。
这项研究首先检测了SARM1蛋白在各脑区以及细胞类型中的表达情况（图1a-e）。在FMR1 KO小鼠以及LPS诱导母体免疫激活的子代自闭症小鼠中，SARM1蛋白在皮层和海马区的表达量显著高于对照组(图1f-g)。提示SARM1蛋白在神经系统广泛表达，且与自闭症的发病相关。
图1 SARM1在小鼠脑组织以及神经元中的表达情况
（图源：L. Xiang et al., Cell Death Dis, 2022）
PVIs是一种抑制性中间神经元，在神经环路中发挥着重要作用。先前的研究表明，SARM1缺陷鼠表现出ASD样行为，但尚不明确在PVI中特异性敲除SARM1基因是否也同样会使小鼠表现出ASD样行为表型。因此，作者构建了SARM1f/f; PV-Cre+敲除（SARM1PV-CKO）小鼠，并通过三箱社交、直接社交、理毛等行为学检测，发现SARM1PV-CKO小鼠存在社交缺陷、焦虑以及重复行为(图2)。
图2 SARM1PV-CKO小鼠表现出自闭症样行为
（图源：L. Xiang et al., Cell Death Dis, 2022）
SARM1在PVIs中的特异性敲除，是否影响了PVIs的功能？为证实这一点，课题组通过组织学染色发现SARM1PV-CKO小鼠皮层、海马区的PVIs数量减少（图3），推测这可能是由于皮层、海马中凋亡相关通路的激活（图4）。为此，通过转录组测序分析，发现了干扰素刺激的基因(ISGs)在敲除小鼠中显著上调，其中包括凋亡相关蛋白XAF-1。这些结果表明，SARM1缺失可能会增加XAF-1等促凋亡因子的表达，进而直接或者间接促进PVIs凋亡。
图3 小鼠脑组织中PVIs的数量下降
（图源：L. Xiang et al.，Cell Death Dis, 2022）
图4 PVIs的缺失可能与凋亡相关通路的激活有关
（图源：L. Xiang et al.，Cell Death Dis, 2022）
PVIs作为一种抑制性中间神经元，在神经环路中维持兴奋/抑制平衡发挥着重要作用。课题组通过c-fos的检测发现，相比于对照组，SARM1PV-CKO小鼠皮层、海马区存在更多的兴奋神经元，兴奋性突触后蛋白PSD-95和neurligin-1的表达也显著增高（图5），这些结果表明SARM1PV-CKO小鼠中PVI的减少可以增加神经环路中的兴奋性突触输入，这或许是小鼠出现ASD样行为学改变的潜在机制。
图5 SARM1PV-CKO小鼠表现出PVI功能障碍
（图源：L. Xiang et al.，Cell Death Dis, 2022）
为了验证这一假设，课题组通过给SARM1PV-CKO小鼠侧脑室注射GABA受体激动剂修复PVIs的功能缺陷，发现GABA受体激动剂给药组小鼠社交障碍部分改善，神经元兴奋性下降，表明抑制性神经元的激活可部分改善小鼠自闭症样行为表型（图6）。
图6 GABA受体的激活部分修复了小鼠自闭症样行为缺陷
（图源：L. Xiang et al., Cell Death Dis, 2022）
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-022-05083-2
本文基金支持：国家自然科学基金面上项目编号：92049104,31871042,81971172；浙江省新苗人才计划项目编号：2021R413079。
通讯作者简介：（上下滑动阅读）
黄智慧，博士，教授、博士生导师、杭州师范大学药学院副院长。浙江省“杰出青年基金”获得者、入选浙江省“151第二层次人才”、浙江省“中青年学科带头人”、浙江省“院士结对培养青年英才计划”、杭州市“西湖学者”、温州市“杰出人才”、温州市“青年拔尖人才”、温州市“551第一层次”。任Neurochemical Research期刊编委、Neuroscience Bulletin青年编委、JNS、Glia等杂志审稿专家、中国神经科学学会神经胶质分会委员、中国细胞生物学学会-医学细胞生物学分会委员、浙江省神经科学学会理事、浙江省生理学科学学会理事。从事胶质细胞生物学特性及其相关疾病研究，以第一或通讯作者在Journal of Neuroscience、Aging Cell、Development、Stem Cell Reports、Glia、Theranostics、Cerebral Cortex、Cell Death&Diseases等国际主流期刊发表50余篇SCI论文。主持国家自然科学基金重大研究计划(培育项目)、面上项目等4项国家级课题和浙江省杰青等3项省部级课题，参与科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、973项目和国家自然科学基金等6项课题。研究成果以第一或主要完成人获得浙江省科学技术进步二等奖、浙江省科学技术进步三等奖、浙江省医药卫生科技一等奖、浙江省医药卫生科技二等奖等科研奖励。
汪伟，博士，温州医科大学副研究员，硕士生导师。浙江省神经科学学会分子神经科学分会常委委员、浙江省神经科学学会神经重症分会常委委员。2002获得临床医学学士学。2002-2008就读于浙江大学医学院，进行神经生物学方面相关研究并获得博士学位。2008-2017年分别赴美国印第安纳大学布鲁明顿分校和韩国蔚山进行博士后进修。研究成果以第一或通讯作者身份在Journal of Cell biology、Trends in Neuroscience、EMBO Journal、Neuroscience bulletin等国际主流杂志上发表多篇论文。现主持1项国家自然基金面上项目，1项温州市科技局项目，参与多项国家自然科学基金青年项目。
【2】Transl Psychiatry︱乔志宏课题组揭示过度暴露于新冠信息会放大情绪困扰【3】eLife︱ɑ-突触核蛋白的突触定位对基底外侧杏仁核病理性谷氨酸能突触传递起决定性作用【4】Nat Commun︱周艺课题组发现内侧视前区感知环境温度后介导摄食行为的拮抗性调控【5】Neurosci Bull 综述︱毛颖/吴雪海团队评述脑损伤后意识障碍的临床决策【6】J Neuroinflammation｜雷平课题组发现间充质干细胞通过抑制铁死亡改善反复轻度创伤性脑损伤引起的认知障碍【7】Cell Biosci 综述︱神经胶质细胞中的脂质代谢和储存：在大脑发育和神经退行性疾病中的作用【8】Theranostics︱杨新平团队揭示NMDAR系统调控自闭症行为的分子机制【9】J Neuroinflammation 综述︱细胞焦亡在眼科疾病发病机制中的作用及治疗前景【10】Neurology︱喻快课题组揭示退休人群提高休闲运动水平可显著降低脑卒中发病风险
参考文献（上下滑动阅读）
[1] de la Torre-Ubieta L, Won H, Stein JL, Geschwind DH. Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics. Nat Med. 2016;22(4):345-61.
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本文完