四川大学华西医院朱涛/周诚团队揭示慢性神经病理性疼痛中脊髓星形胶质细胞活化机制

撰文︱欧梦婵，陈雅丽

审阅︱朱   涛，周   诚

责编︱王思珍，方以一

神经病理性疼痛通常发展为长期慢性疼痛状态，据估计全球有20亿人（占世界人口的25%）患有慢性疼痛。随着人口老龄化和糖尿病患病人数的增加，神经病理性疼痛的患病率也在增加，造成了巨大的临床、社会和经济负担。尚不明确的发病机制是限制其治疗的重要因素。因此，进一步阐明神经病理性疼痛发生和维持的机制，开发临床治疗有效的药物是当前亟待解决的重要科学问题。

星形胶质细胞是调节疼痛敏感性的重要因子。然而，星形胶质细胞参与慢性神经性疼痛维持的机制尚不清楚。内向整流钾离子通道4.1（Kir4.1）在神经系统中主要表达于卫星胶质细胞和星形胶质细胞的膜表面，其在调控神经元外K⁺浓度平衡、维持星形胶质细胞静息膜电位、调节细胞水容量稳态，以及突触间隙谷氨酸再摄取等重要生理功能中具有重要作用。然而，在神经病理性疼痛模型中脊髓Kir4.1的变化以及上游调控机制，目前均不明确。

2023年3月16日，四川大学华西医院麻醉科朱涛教授和周诚研究员团队在Progress in Neurobiology杂志发表了题为“Spinal astrocytic MeCP2 regulates Kir4.1 for the maintenance of chronic hyperalgesia in neuropathic pain”的研究论文。欧梦婵为第一作者、陈雅丽为共同第一作者、朱涛教授和周诚研究员为论文通讯作者。在此研究中，作者通过建立神经病理性疼痛模型发现，神经损伤后脊髓背角星形胶质细胞的MeCP2表达减少导致Kir4.1表达减少，脊髓背角Kir4.1表达下降介导神经元兴奋性增加和放电模式改变，可能是神经病理性疼痛慢性化的关键机制。（拓展阅读：周诚团队相关研究进展，详“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：BBI︱四川大学华西医院朱涛/周诚团队揭示腹侧海马齿状回NALCN离子通道调控炎性抑郁的新机制；BMC Med︱周诚/黄瀚/张东航团队发现新生儿脓毒症导致远期认知障碍的新机制）

首先作者对小鼠建立慢性坐骨神经结扎模型(CCI)，发现在CCI后第7天和第14天小鼠腰膨大段脊髓的Kir4.1表达下降（图1）。进一步对CCI后第14天的小鼠脊髓行单细胞测序发现，星形胶质细胞的Kcnj10（编码Kir4.1）和MeCP2表达均下降（图2）。

图1. CCI一周后，脊髓Kir4.1的表达下降。

（图源： Ou et al., Prog Neurobiol, 2023）

图2. 单细胞测序检测CCI后第14天星形胶质细胞基因表达变化。

（图源： Ou et al., Prog Neurobiol, 2023）

接着作者条件性敲除全身/脊髓星形胶质细胞的Kir4.1，小鼠表现出痛觉过敏（图3）。

图3. 条件性敲除星形胶质细胞Kir4.1可诱导小鼠疼痛超敏反应。

（图源： Ou et al., Prog Neurobiol, 2023）

接着作者利用Kir4.1- siRNA下调新生小鼠脊髓中Kir4.1的表达，对脊髓切片进行膜片钳记录，发现敲低脊髓的Kir4.1后，脊髓背角星形胶质细胞的Ba²⁺敏感性I-V曲线、钳制电流、电导均明显降低，而其静息膜电位增高；并且其脊髓背角神经元静息膜电位增高、并且更容易维持Tonic放电（图4）。   

图4. 敲低脊髓的Kir4.1 对星形胶质细胞和神经元电生理功能的影响。

（图源： Ou et al., Prog Neurobiol, 2023）

图5. 敲低脊髓神经元和星形胶质细胞的MeCP2，对小鼠痛阈的影响。

（图源： Ou et al., Prog Neurobiol, 2023）

最后，作者敲低脊髓神经元和星形胶质细胞的MeCP2，发现敲低脊髓神经元的MeCP2对小鼠痛阈和Kir4.1的表达无显著影响；而敲低脊髓星形胶质细胞的MeCP2，小鼠的痛阈及Kir4.1的表达均显著下降（图5）。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究通过一系列的研究方法证实：神经损伤后脊髓星形胶质细胞的MeCP2表达减少Kir4.1表达减少，参与了神经性疼痛慢性化阶段的星形胶质细胞活化和痛觉过敏。因此，靶向Kir4.1可能是一种治疗神经损伤后慢性疼痛的新方法。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008223000369?via%3Dihub

通讯作者：朱涛（左一）、周诚（左二）；第一作者：欧梦婵（右二）；共同第一作者：陈雅丽（右一）。

（照片提供自：四川大学华西医院朱涛教授团队）

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          编辑︱王思珍
本文完