【期刊】深圳大学张学记&许太林教授团队综述：用于持续葡萄糖监测的智能生物传感器

论文信息

X. Jin, A. Cai, T. Xu, X. Zhang. Artificial intelligence biosensors for continuous glucose monitoring. Interdiscip Mater. 2023. doi:10.1002/idm2.12069

摘 要
传统的血糖测量是基于指尖针刺的毛细管血糖检测。然而，这种检测并不能实时体现血糖值。人工智能算法和持续监测技术的结合有可能彻底改变慢病管理。深圳大学张学记、许太林教授团队系统总结了用于持续葡萄糖糖监测的智能生物传感器，重点介绍了人工智能算法在糖尿病管理中的三个主要应用：闭环控制算法、血糖预测和校准算法。

主要内容

1. 研究背景

典型的持续葡萄糖监测系统（CGM）系统通常由葡萄糖识别元件、物理或化学换能器、无线发射元件和接收器组成。葡萄糖识别元件提供了对葡萄糖的高选择性，是CGM的核心部分。换能器的功能是将葡萄糖浓度转换为可测量的分析信号。理想情况下，信号会被无线传输到接收器上，接收器可能是一个移动应用程序或一个专用的手持设备，该设备集成了特定的算法来跟踪葡萄糖测量值或胰岛素泵。与指尖血糖检测相比，CGM在糖尿病治疗方面有以下几个方面的优势：一、CGM避免了指尖针刺毛细管血糖检测方法所带来的诸多不便，以及生理和心理上的痛苦；二、CGM可持续监测血糖值，能够获得国际共识报告中推荐的血糖“目标范围时间”指标；三、CGM生物传感器对于实现依赖于实时血糖数据的闭环至关重要；四、CGM是获取患者个性化大数据集的重要工具，以帮助更大的生活方式行为依从性和个性化治疗。同时，CGM的使用已被证明在改善HbA1c水平和减少低血糖事件方面具有潜力。本文首先介绍了CGM生物传感原理并综述了近年来CGM生物传感技术的最新进展，接着讨论了人工智能算法在糖尿病管理中的三个主要应用：闭环控制算法、葡萄糖预测和校准。最后提出了CGM技术前景和挑战，包括材料创新、生物识别元素、信号采集和传输、数据处理和智能决策等。

图1. 人工智能算法在血糖管理中的应用

2. CGM技术的发展

在过去的几十年里，CGM的性能得到了不断的提升。20世纪60年代，Weller等人首次报道了人体血糖浓度的持续监测。从对人工胰腺的探索中得到启发，许多研究小组致力于CGM的发展。例如：1963年，Kadish将持续实时血糖监测作为通往闭环血糖控制的方法。此外，1974年，Albisser等人提出了人工胰腺的概念，将CGM与算法相结合，实现胰岛素自动输送，在І型糖尿病（T1D）患者中显示出了良好的前景。1977年，Miles Laboratory推出了一款商用CGM产品，名为“Biostator”。然而，在今天的标准下，这一阶段的CGM系统较为笨重。随着酶电化学葡萄糖传感技术的发展，CGM生物传感器的小型化已逐步实现。例如，在1982年，Shichiri等人首次提出了一种针状葡萄糖传感器（长2厘米，直径0.4-1毫米），可以连续监测血糖长达7天。1999年，第一个CGM系统获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，开启了糖尿病管理的新时代。从那时起，CGM技术的发展进一步朝着实时监测、设备小型化和可长期使用的方向发展。2005年，实时CGM系统开始应用于临床。2016年，首个商用闭环系统（MiniMed 670G）获得FDA批准。显然，目前CGM的市场正在不断扩大。该市场的主要参与者是Dexcom、Abbot、Medtronic和Senseonics。1996年University of Texas at Austin 的Adam Heller创立TheraSense， 2000年发布FreeStyle指血血糖仪，2004年1月雅培12亿美金并购TheraSense，2017年9月雅培FreeStyle瞬感获得FDA认证，为首款无需指血校准的动态血糖监测系统。雅培的FreeStyle free CGM传感器在全球43个国家有近80万人使用，由于采用工厂校准，传感器可以在没有指尖针刺血糖校准的情况下佩戴长达14天。此外，Freestyle Libre 2在2018年增加了智能报警功能。美敦力Guardian 3可佩戴7天，能够在10至60分钟前提醒低血糖和高血糖事件。与以上几款产品采用的原理不同，Eversense是由植入式传感器、智能发送器、移动应用程序等组成的荧光传感器，最长可使用180天。

图2. CGM技术进展的图解表示

3. CGM技术中的生物传感原理

根据传感器元件的类型，CGM主要分为电化学传感器和光学传感器两大类。

3.1 电化学葡萄糖传感技术

大多数商业化的血糖测定是基于葡萄糖与葡萄糖氧化酶（GOx）或葡萄糖脱氢酶（GDH）的电化学酶促反应。以氧作为酶催化电子介体的第一代电化学葡萄糖传感器主要有两个缺点：一是测量过氧化氢需要较高工作应用电势，不可避免生理干扰物背景电流的影响；另一个缺点是葡萄糖氧化酶的FADH2中心到工作电极表面的电子转移速度较慢。为了克服上述障碍，第二代葡萄糖生物传感器引入了氧化还原电子介体，可以降低传感器对氧的依赖。因此，测量可以在较低的应用电势下进行，以避免生理干扰物的影响。已经有很多研究报道了使用电化学传感技术的CGM系统，基于微针的CGM技术因其较低的疼痛和组织损伤而受到关注。

图3. 基于酶的电化学CGM传感器工作原理

与光传感器相比，电化学生物传感器具有几下优点：首先，由于没有光学元件，电化学传感器可以方便地小型化用于可穿戴的持续监测平台。其次，由于大多数电化学生物传感器对生物标志物属于非标记定量，反应时间很短，从而使电化学生物传感器容易实现持续监测。虽然商业化的电化学CGM生物传感器寿命已达两周，但在实现更长使用寿命前仍存在一些关键的挑战，如酶的降解、生物相容性和生物淤积。对于无酶电化学生物传感器来说，选择性差是其应用于CGM的主要限制因素。

3.2 光学葡萄糖传感技术

光学传感技术具有灵敏度高、通用性强的优点，可以实现更快和持续的监测。基于换能器系统的不同，光学生物传感器可分为荧光（Fluorescence）、表面等离子体共振（SPR）、拉曼（Raman）、近红外（NIR）、傅里叶变换近红外（FT-NIRS）、光学相干层析成像（OCT）、表面增强拉曼散射（SERS）等类型。荧光和SPR技术在光学CGM传感技术中起着重要的作用，荧光传感技术的原理是酶的本征荧光变化以及荧光供体和受体之间的荧光共振能量转移或猝灭。

图4. 光学葡萄糖传感技术工作原理: (a) 荧光; (b) 表面等离子体共振

尽管用于CGM的光学传感技术取得了长足的进步，但在达到商业成熟之前，仍存在几个关键的挑战：一、目前大多数光学器件价格昂贵，且难以小型化；二、由于体液的复杂性，光学葡萄糖传感技术的信噪比较差，通常需要对测量进行有创校准；三、由于皮肤厚度、体脂、血量等个体差异，无创光学血糖检测技术缺乏符合临床需求的通用算法模型。

3.3 可穿戴技术在CGM中的应用

随着可穿戴技术涌入血糖监测领域，人们致力于可穿戴CGM系统的开发，以微创/非侵入性检测生物液体中的葡萄糖，如组织间液（ISF）、泪液、汗液和唾液。基于ISF的CGM主要有两个优势：一是与其他无创生物液体（唾液和泪液）相比，ISF中葡萄糖浓度相对较高，检测准确性和可靠性更好；其次，与血液相比，实现持续血糖监测的方式具有微创性。使用微针对组织间液连续采样，在植入式和非侵入性方法之间提供了一种中间方法。尽管基于ISF的持续葡萄糖监测已被广泛接受并迅速发展，但也存在一些关键的挑战。首先，葡萄糖从血浆到组织间液有大约5-10分钟的延迟时间；其次，基于ISF的CGM作为一种皮下葡萄糖传感器，敏感材料的损耗和生物相容性是其开发的核心问题。健康人体泪液中的葡萄糖浓度为0.1-0.6 mM，而糖尿病人泪液中的葡萄糖浓度为0.5-5 mM。由于能够与泪液持续接触，隐形眼镜是基于泪液CGM系统的一个较为理想的传感平台。虽然在各种可穿戴设备中，CGM的隐形眼镜生物传感器在商业上受到了极大的关注（如谷歌眼镜），但基于泪液的CGM系统在商业化之前，还面临着一些关键的挑战，如安全性、隐私性和临床生物相容性测试等。汗液中的葡萄糖浓度约为血液中葡萄糖浓度的1-2%。由于汗液可以方便地采集和连续监测，近年来汗液生物传感在无创连续血糖监测中受到了广泛的关注。尽管汗液生物传感在CGM方面取得了一些进展，但仍存在几个主要障碍，如随着汗液持续分泌汗液中葡萄糖浓度被稀释，以及不同个体的汗液分泌速率不同等。唾液的主要成分包括水（98%）和其他化合物，随着腺体的类型、一天中分泌的时间、年龄和性别的而有所不同。与其他非侵入性生物液体（ISF、泪液和汗液）相比，唾液具有易于取样的优点。有研究表明，唾液中葡萄糖的浓度与血浆中葡萄糖的浓度呈正相关。唾液生物传感通常基于牙套平台，虽然唾液是CGM系统中生物液体的一种来源，但其商业化应用仍有一些限制。例如，考虑到微型化，唾液生物传感器有更高的风险被用户吞食。

图5. 可穿戴CGM系统代表性应用: (a) 无酶电化学CGM系统; (b) 基于荧光的CGM生物传感器; (c) 商业化Senseonics CGM传感器; (d) 能够实时监测血糖的隐形眼镜生物传感器; (e) 可穿戴牙套CGM传感器; (f) 能够监测汗液中葡萄糖含量的智能腕带

4. 用于CGM传感器的人工智能算法

4.1 “闭环”人工胰腺控制算法

І型糖尿病患者依赖胰岛素治疗，需要经常决定胰岛素注射剂量以达到控制血糖的目标。过去的几十年来，对能够自动控制1型糖尿病患者血糖的“闭环”人工胰腺的研究从未间断，但真正意义上无需人为干预的“闭环”人工胰腺至今仍未实现。20世纪60年代在血糖控制研究中首次提出的闭环控制系统，也被称为人工胰腺，是一个药物传递反馈回路。胰岛素治疗闭环控制系统的基本结构由三部分组成：用于血糖测量的CGM传感器、用于指导胰岛素泵输送的算法控制器、用于持续输送胰岛素的胰岛素输注泵。其中，控制算法在闭环系统中起着重要的作用。它可以安装在智能手机上，也可以安装在胰岛素泵上。三种主要的传统控制算法是：Proportional-Integral-Derivative（PID）, Fuzzy Logic和Model Predictive Control （MPC）。高准确性和可靠性的CGM系统是“闭环”人工胰腺开发中的关键技术。上个世纪60年代，Kadish等正是在对“闭环”人工胰腺研究过程中开启了对CGM研究的兴趣。尽管自动控制血糖的“闭环”人工胰腺已经商业化，但人工胰腺的使用可能仍然不够可靠，而且对一些患者来说可能会带来负担，大多数T1D患者仍然依赖于多次每日注射治疗。一些关键挑战主要包括缺少高准确性和可靠性的CGM系统；控制算法存在准确性误差、患者干预、膳食和锻炼引起的意外葡萄糖干扰、患者特异性预测等。

图6. 用于CGM传感器的人工智能算法

4.2 血糖预测

决策支持系统通常定义为使用CGM生物传感器收集的数据为患者提供个性化建议的分析系统。决策支持系统在糖尿病管理中的一个重要应用是血糖预测。血糖控制是在高血糖的并发症和低血糖的短期危险之间取得平衡。CGM对血糖控制有很大的帮助，可以预测血糖，预防低血糖和高血糖事件的发生。人工智能算法与CGM生物传感器的集成可以弥合数据采集和分析之间的差距，并提高治疗的准确性。

4.3 校准算法

大多数商业化的CGM生物传感器对葡萄糖的检测是基于酶的电化学原理，将体内葡萄糖浓度转化为电信号进行检测。然后，通过自我血糖监测（SMBG）数据进行校准，将电信号转换为测定的葡萄糖浓度。第一代CGM生物传感器采用线性回归函数作为校准模型。然而，这些简单的技术无法满足糖尿病管理中血糖浓度与电信号之间复杂的时间依赖关系。因此，为了保证CGM生物传感器的精度，需要频繁的基于SMBG的校准。此外，校准算法会放大CGM生物传感器的不准确性，并可能导致危险的高血糖/低血糖预测。另外，不同个体之间的差异、传感器制造工艺误差、血糖和组织间液血糖值之间的迟滞等都对校准带来了困难。为了解决这些问题，在过去的十年里，许多机器学习算法被提出。随着校准算法的快速发展，下一代CGM生物传感器正向工厂标定和免校准方向发展。例如，FreeStyle Libre是一款工厂校准的CGM传感器，可以在没有SMBG的校准的情况下使用长达14天。下一代Dexcom CGM生物传感器使用了在线贝叶斯校准算法，实现了免校准。

总结与展望
随着CGM临床使用经验的增加和对生物传感器的不断研究，CGM应用范围将进一步扩大。尽管CGM技术发展迅速，但距离实现被患者广泛接受的目标仍存在一些差距，如成本、时间滞后、需要校准等。

作者简介Author Biography

张学记

深圳大学副校长，1994年获得武汉大学博士学位；1995年-1999年先后在斯洛文尼亚国立化学研究所、瑞士联邦理工学院（ETH）化学传感器中心、美国新墨西哥州立大学化学系从事博士后研究工作；1999年起任职于（美国）世界精密仪器公司历任研究员、化学部部长、首席科学家、高级副总裁；2013年当选为俄罗斯工程院外籍院士；2017年当选为美国医学与生物工程院院士。主要研究方向包括微纳传感器和生物医学传感。

许太林

深圳大学生物医学工程学院副教授，于2012年和2017年获得北京科技大学学士和博士学位，2013-2015在加州大学圣地亚哥分校访学。主要从事微纳米粒子的运动及其应用研究，智能可穿戴生物传感器，微液滴传感检测，超痕量标志物的聚集分析检测。

晋晓峰

安徽大学生命科学学院高级工程师。2009年毕业于华东理工大学微生物与生化药学专业，获医学硕士学位；2022年获得深圳大学生物医学工程专业博士学位。主要从事分子标志物高灵敏识别及定量检测以及酶固定化技术及材料研究。

Andrew Cai

圣路易斯华盛顿大学本科生，攻读计算机科学与金融学士学位。他的兴趣方向包括人工智能、通用计算和机器学习。

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