研究者与申办者在间充质干细胞临床研究中安全性保障的作用

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撰文│华夏源细胞工程集团股份有限公司  向日葵

         同济大学附属东方医院  白志慧

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明 

干细胞在治疗人类疾病中的地位和价值不断凸显，作为医学前沿技术，干细胞治疗正在突破传统的医疗模式，引领生物医药领域新一轮的科技革命和产业变革。近年来，在国内外以干细胞为基础的细胞治疗研究发展迅速。特别在退行性疾病、肝硬化、免疫系统疾病、移植物抗宿主病等领域，已启动了多项临床试验研究。截止目前，我国共有74个干细胞临床研究项目完成备案，其中60%以上使用的是间充质干细胞（MSC）。目前，干细胞的安全性数据多来自于一些早期探索研究和Ⅰ、Ⅱ期临床试验。对于错综复杂的临床研究，虽然不少动物实验已经证明MSC治疗的安全性，但不同厂家生产的产品质量各有差异，临床应用方案也不同，而这些都将影响MSC的临床安全性。笔者将从研究者和申办者这两个角度去阐述各自需履行的职责。

一、 研究者

研究者是实施临床研究并对临床研究的质量和受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中所要求的专业知识和经验；对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；熟悉与干细胞临床试验有关的资料与文献；有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。

《干细胞临床研究管理办法（试行）》指出，干细胞临床研究项目负责人应当全面负责该项研究工作的运行管理；制定研究方案，并严格执行审查立项后的研究方案，分析撰写研究报告；掌握并执行标准操作规程；详细进行研究记录；及时处理研究中出现的问题，确保各环节符合要求。其具体要履行的职责包括但不限于以下几个方面：

1. 临床研究方案的设计

临床研究方案是基于临床需求提出来的，能缓解当前领域下亟需解决的问题。设计一份合适的临床研究方案是保证治疗安全性的前提，对临床研究的顺利实施至关重要。研究者应与申办者充分沟通和探讨后，明确干细胞临床研究的目的，除了规定患者的诊断标准、纳入标准和排除标准之外，还要考虑到临床研究的伦理问题。在临床方案设计之时，应充分了解其方案的价值和意义、试验的可行性、干细胞的用法用量是否违背伦理。

2. 受试者知情同意

在临床研究开始之前，为了确保干细胞临床研究符合伦理原则和法律规定，干细胞临床研究人员必须告知受试者所参与的干细胞临床研究的目的、意义、内容、预期受益、潜在风险，并在自愿原则下签署知情同意书。知情同意书的撰写应通俗易懂、没有歧义；研究者应随时解答受试者的疑问。知情同意书应经过伦理批准，如版本更新，还应再次签署。

3. 风险控制

研究者在制定临床研究方案时，应结合动物实验中的数据，对研究中所有可能出现的安全性问题进行分析，对干细胞治疗做一个整体的风险评估。研究者应该决定哪些风险是可以接受的，应当事先定义好质量耐受性限度，一旦观察到事先定义好的质量耐受性限度的偏移，就应该触发评估，决定是否采取行动来缓解。针对干细胞治疗过程中可能发生的安全性问题要及时做出应对，以降低受试者的风险。

4. 临床研究的数据管理

应制定相应的数据管理流程，数据记录的表格应易于理解、无歧义。数据应具有原始性、可追溯性、易读性、精确性。另外，研究者还应定期对数据记录表进行复核。

二、 申办者

申办者是进行一项临床研究，并对该研究的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织，需向研究者提供临床前研究资料和供试验用干细胞制剂，因此其在制剂的生产和质控方面尤其需要严格把关，具体包括以下几个方面：

1. MSC临床前安全性评价

在2010年5月颁发的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中，阐述了我国对治疗用生物制品的安全性评价原则。其评价的主要内容和具体要求与化学药物类似，主要为：①生物活性测定/药效学试验；②一般药理学试验；③急性毒性试验；④长期毒性试验；⑤免疫原性/毒性试验；⑥生殖毒性试验；⑦遗传毒性试验；⑧致癌性试验；⑨局部耐受性试验；⑩药代/毒代试验。但由于MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型，其药代、毒代并不容易评价。

2. MSC质量控制

（1）严格执行干细胞供者的筛选标准。根据《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《细胞制品研究与评价技术指导原则》规定，干细胞来源的供者应符合伦理和国家相关法律法规的要求，此外还需对供者进行健康状况的全面检查（如一般信息、既往病史及家族性遗传病等）、病原微生物的感染筛查和在危险疫区停留情况的调查等。

（2）保证原辅料来源可靠与质量可控。原辅料中残余成分可能会导致受试者发生不良反应 ，因此干细胞优先使用GMP级别的试剂，若没有，则选用科研级别的试剂，但要了解试剂中的添加物，确保其不会对人体造成危害以及对研究结果造成影响，禁止使用安全性未经证实的科研级试剂。培养所需要的培养基、消化液等首先要符合无菌、无致病微生物及内毒素的质量标准，确保残留的培养基对受试者无不良影响；其次在干细胞制剂制备过程中，应尽量避免使用抗生素和人源或动物源性血清。建立供应商评价体系，对厂家的生产资质、销售资质等进行严格考察，确保原辅料的来源可靠。

（3）完善干细胞制剂的生产工艺及遵守质量控制标准。在干细胞制备方面，首先干细胞的生产环境应符合GMP要求（需提供车间平面图并标注洁净度级别）；其次对生产工艺中关键参数进行研究，开展相关稳定性实验（包括复苏稳定性、长期冻存稳定性实验等）；最后根据稳定性结果确定生产工艺，形成标准操作规程。在干细胞检测方面，依据《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》进行细胞属性、微生物安全性、生物安全性、生物有效性检测。对生产过程中关键质检方法进行验证，制定质量标准。

（4）制剂的运输、使用、回收、追溯。应根据干细胞制剂本身的制备工艺和特点，制定存储的条件及有效期。应开展运输稳定性实验，考察在拟运输过程中制剂的质量变化并在运输过程中对温度进行实时监控。制剂的生产、发放、运输、使用需要严格的追溯方案，制剂的管理一定要有严格的制度和明确的责任人，不合格或剩余制剂要按照方案规定的SOP进行处理，包括制剂的登记、处理、灭活、销毁等，所有过程都应留档记录并要有相关人员进行监察，避免干细胞制剂以非正常途径流出，造成意外。

干细胞临床研究是一项细致、复杂、艰巨的工作，需要多部门协作。研究者和申办者要在临床研究过程中互相沟通、不断交流探索，以保证干细胞治疗的安全性。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-02期第2版文章，ID：yxckbsc2020020201，图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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