科普 | 老年痴呆症治疗的希望——干细胞技术

撰文│王　悦

编辑│李佳潞

审校│汤红明

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全文约2000字，预计阅读7分钟

本文由什么是老年痴呆症、得了AD还能治好吗、AD治疗的新策略、间充质干细胞与AD 4部分组成。

小陈家的隔壁阿婆“老糊涂”了，做事情经常丢三落四，话到嘴边又忘了要说什么。起初，阿婆和家人都认为是年纪大了容易忘事，直到阿婆开始经常迷路，开始记不得居住在一起的至亲是谁，她的家人们开始慌了，赶紧将她带到医院进行检查，阿婆最终被确诊为老年痴呆症。

什么是老年痴呆症？

老年痴呆症是一种以获得性认知功能（记忆、学习、定向、理解、判断、 计算、语言、视空间功能、分析及解决问题等能力）损害为核心，并导致日常生活、工作和社交能力明显减退的综合征，常伴有精神、行为和人格异常。

日常生活中，若出现以上症状，就需要警惕痴呆的发生，及时就诊。老年痴呆症是老年人常见的神经精神障碍性疾病，是威胁老人健康的“四大杀手”之一，其主要类型包括：阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease，AD)、路易体痴呆、额颞叶变性、血管性痴呆和混合性痴呆等。最常见的老年痴呆症类型为AD，约占所有类型的 50~70%。

得了AD还能治好吗？

大部分AD为散发型，只有不到5%的病例为家族遗传型。散发型AD主要与年龄、环境因素、心脑血管疾病、抑郁及载脂蛋白E4基因等多种因素的相互作用有关。家族遗传型AD一般在65岁前发病，与presenilin1基因、presenilin2基因及淀粉样前体蛋白突变有关。

目前认为AD的病理改变为大脑皮层萎缩，伴有β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积，Tau蛋白异常磷酸化，大量记忆性神经元数目减少，脑内常驻免疫细胞（小胶质细胞）异常。

目前AD的治疗包括药物和非药物干预，治疗的主要目的是以延缓症状发展、提高患者生活质量、减少痛苦、延长生存期为目标。

常用治疗药物主要包括：（1）胆碱酯酶抑制剂：代表药为多奈哌齐等。（2）兴奋性氨基酸受体拮抗剂：代表药为美金刚。但目前仍无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。

非药物干预是在药物治疗的基础上，进行物理、行为和环境改善策略的疗法，如定期进行有氧运动、认知功能训练等一系列量身定制的活动；对于出现精神症状的患者，在进行药物治疗时，进行心理疏导和社会环境干预等。

AD治疗的新策略

目前针对AD的药物临床研究主要以Tau蛋白和Aβ为靶点，以期阻止、延缓，甚至逆转AD病理学的进展。遗憾的是，迄今为止，在以Aβ、Tau或其他通路为靶点或者同时针对Aβ、Tau等多个靶点的药物临床试验研究中均未取得症状显著改善的成果。

由于AD病理生理学的复杂性，由于“一种药物一个目标”的药物设计策略未能为抗AD的有效治疗提供帮助，多模式治疗（包括结合病理学的药理学靶向治疗，刺激内源性神经发生和突触发生，以及外源性神经替换等）可能成为AD有效治疗的新策略。

基于干细胞的自我更新、多向分化、免疫调节、旁分泌、唤醒休眠成体干细胞、启动损伤修复等特性，使其可以通过特定分化来补充丢失的细胞，刺激神经发生等，干细胞技术的革命性发展可能为AD治疗带来新的希望。

间充质干细胞与AD

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）作为外源性干细胞的一种，可以从骨髓、脂肪、脐带、脐血及华通氏胶等组织中获得，其中，脐带来源的MSC具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、处理操作方便等特征，或将成为最具临床应用前景的多能干细胞，目前也是AD研究中最常用的干细胞来源。

作用机制

MSC对AD的治疗作用主要包括：免疫调节；减低Aβ斑块的形成路径；神经营养。此外，MSC还具有旁分泌作用，能够上调神经保护性细胞因子以及降低促炎细胞因子的水平，促进神经元分化及存活等神经保护。MSC还可以通过基因改造和药物辅助治疗释放针对Aβ沉积的细胞外小泡。

临床前研究

MSC治疗AD的临床前研究结果显示，引入外源性MSC，可分化成神经元和神经胶质细胞，恢复退化神经元网络，从而恢复认知功能。同时，MSC通过分泌的神经营养和神经保护剂，以旁分泌的方式调节神经发生，使脑中常驻神经干细胞上调，刺激在学习和记忆中起关键作用的海马神经发生来补偿神经退变。

临床研究

多项临床试验表明，MSC治疗AD具有一定的安全性，并且取得了初步的疗效。

Lomecel-B是一种异体间充质干细胞疗法，由专攻抗衰老细胞疗法的美国Longeveron公司开发。2022年，Lomecel-B治疗AD的I期临床试验结果发表在权威杂志Alzheimer's & Dementia中。试验中，33名轻度AD受试者被分为三组，分别接受了低剂量或高剂量Lomecel-B或安慰剂的单次输注。结果发现，与安慰剂相比，Lomecel-B组有显著改善，低剂量Lomecel-B组在神经认知和其他评估方面表现出显著改善，高剂量Lomecel-B组输注3个月后左侧海马体积增加，对记忆形成起到了关键作用。基于这一令人振奋的初步I期数据，Longeveron公司随即启动评估Lomecel-B治疗AD的2a期临床试验，旨在利用核磁共振测量大脑解剖结构，并包括对被认为是导致AD恶化的炎症和血管系统的详细评估。

目前，国际上有多项干细胞治疗AD的临床研究正在开展，并已经取得初步进展。希望在不久的将来，我们能看到AD的干细胞技术应用于临床治疗，为广大的患者带来福音。

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东方干细胞科普团，由同济大学附属东方医院刘中民院士领衔。关注“干就有未来”微信公众号，我们将不定期推出更多科学有趣的干细胞科普知识，与您一同领略干细胞的魅力！

由国家卫健委主管、同济大学附属东方医院承办的《医学参考报》干细胞与再生医学专刊，为医务工作者科普成果提供展示平台，每期预设1~2个版面作为科普版，暨面向医生读者学科间的科普，面向大众读者的医学科普，内容与专刊主题相通，即“干细胞和/或再生医学”。

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