复方磺胺甲噁唑联合卡泊芬净治疗艾滋病合并中重度肺孢子菌肺炎的疗效与安全性分析
并中重度肺孢子菌肺炎的疗效与安全性分析
摘要
目的：评估复方磺胺甲噁唑(TMP/SMZ)联合卡泊芬净治疗接受机械辅助通气的艾滋病合并中重度肺孢子菌肺炎(PCP)患者的疗效与安全性。
方法：回顾性分析2019年3月1日至2021年3月1日重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的入院时接受机械辅助通气治疗的艾滋病合并中重度PCP住院患者的临床资料，比较TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗(联合治疗组)与TMP/SMZ单药治疗(单药治疗组)的疗效和安全性。同时，根据基线动脉血氧分压(PaO2)将纳入患者分为PaO2≥50 mmHg和PaO2<50 mmHg亚组，进一步比较各亚组中联合治疗和单药治疗患者的临床疗效。统计学比较采用χ2检验、Fisher确切概率法，采用Kaplan-Meier法分析患者3个月生存情况，Log-rank法比较各组生存率。
结果：共纳入83例患者，单药治疗组23例，联合治疗组60例。单药治疗组和联合治疗组住院期间的全因病死率分别为34.8%(8/23)和23.3%(14/60)，差异无统计学意义(χ2＝1.12，P＝0.290)；生存曲线显示，两组患者3个月生存率差异无统计学意义(χ2＝0.51，P＝0.477)；两组临床治疗有效率和抗PCP治疗7 d后机械通气率差异均无统计学意义(χ2＝0.02、0.01，均P>0.05)。52例PaO2≥50 mmHg患者中，13例单药治疗患者住院期间死亡2例，联合治疗组住院期间的全因病死率为25.6%(10/39)，差异无统计学意义(χ2＝0.14，P＝0.704)；患者3个月生存率差异无统计学意义(χ2＝0.69，P＝0.407)；两组临床治疗有效率和抗PCP治疗7 d后机械通气率差异均无统计学意义(χ2＝1.02、0.69，均P>0.05)。31例PaO2<50 mmHg患者中，联合治疗组住院期间的全因病死率为19.0%(4/21)，而10例单药治疗组患者中6例死亡，差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P＝0.040)；联合治疗组患者3个月的生存率高于单药治疗组，差异有统计学意义(χ2＝4.09, P＝0.043)；两组临床治疗有效率和抗PCP治疗7 d后机械通气率差异均无统计学意义(Fisher确切概率法，均P>0.05)。单药治疗组整体不良事件发生率为87.0%(20/23)，其中电解质紊乱和骨髓抑制发生率均为56.5%(13/23)，联合治疗组上述发生率分别为78.3%(47/60)、35.0%(21/60)、53.3%(32/60)，差异均无统计学意义(χ2＝0.34、3.18、0.07，均P>0.05)。
结论：在需要机械辅助通气的艾滋病合并中重度PCP患者中，TMP/SMZ与卡泊芬净联合治疗的临床疗效与TMP/SMZ单药治疗相当。但在需要机械辅助通气且PaO2<50 mmHg的艾滋病合并PCP患者中，联合治疗的临床疗效优于TMP/SMZ单药治疗，且联合治疗并未增加不良事件发生风险。
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正文
肺孢子菌肺炎(PCP)是AIDS患者常见的机会性感染之一，常见于CD4+T淋巴细胞计数低于200/μL的患者，也是AIDS相关死亡的最常见原因(占所有死亡病例的20.3%~47.7%)[ 1 , 2 ]。近年来，抗反转录病毒治疗(ART)的广泛应用和PCP预防措施的普及有效降低了PCP的发病率和病死率，但在重症患者中病死率仍可高达84%[ 3 ]。复方磺胺甲噁唑(TMP/SMZ)是目前治疗PCP的一线药物。然而，TMP/SMZ起效缓慢，大约需要5~8 d才能达到稳定治疗效果[ 4 ]，TMP/SMZ单药治疗AIDS合并中重度PCP患者的阳性反应率约为40%[ 5 ]，提示TMP/SMZ可能不适用于中重度PCP患者。此外，部分患者因对TMP/SMZ耐药或者无法耐受药物不良反应而导致治疗失败[ 6 ]。卡泊芬净是一种通过抑制β-(1，3)-D-葡聚糖的合成作用于孢子囊的抗真菌药物[ 7 ]。近年来，有研究报道TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗可改善PCP患者的预后，降低病死率，提示卡泊芬净可能是一种有前景的PCP治疗药物[ 5 , 8 ]。然而，目前该药物的临床应用经验有限。本研究旨在评估TMP/SMZ联合卡泊芬净在接受机械辅助通气的AIDS合并中重度PCP患者中的疗效与安全性。
对象与方法
一、研究对象
纳入2019年3月1日至2021年3月1日重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的入院时接受机械辅助通气治疗的AIDS合并中重度PCP住院患者。纳入标准：① AIDS诊断符合《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[ 9 ]。②中重度PCP诊断需符合以下临床诊断标准[ 9 , 10 ]：亚急性起病，呼吸困难逐渐加重，伴有发热、干咳、胸闷，症状逐渐加重，严重者发生呼吸窘迫；肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干、湿啰音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例；胸部X线或CT检查示双肺弥漫性间质浸润，呈磨玻璃样改变；动脉血氧分压(PaO2)<70 mmHg。③入院72 h内即启用无创或有创机械辅助通气治疗。④入院72 h内即予以TMP/SMZ单药或TMP/SMZ和卡泊芬净联合治疗，其中单药治疗方案为口服甲氧苄胺嘧啶15~20 mg/(kg·d)和磺胺甲噁唑75~100 mg/(kg·d)，分3~4次给药，疗程为21 d，必要时可延长疗程；联合治疗方案为在单药治疗基础上联合卡泊芬净，第1天剂量为70 mg，第2天开始剂量为50 mg/d。⑤入院后按照《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》规范使用糖皮质激素治疗[ 9 ]。⑥根据病情需要予以补液、退热、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。排除标准：①入院72 h内死亡或放弃治疗者；②合并除PCP外其他机会性感染且病情不稳定可能影响疗效及预后评估者；③合并其他严重基础疾病或者精神疾病者。本研究通过重庆市公共卫生医疗救治中心伦理委员会审核批准(2019-003-02-KY)。
二、研究方法
本研究为回顾性队列研究，通过电子病历数据库检索诊断为"肺孢子菌肺炎"的全部病例，记录人口学信息、临床症状及体征、实验室检查结果[包括白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、尿素氮、血肌酐、总胆红素、ALT、AST、CD4+T淋巴细胞计数、HIV RNA载量、真菌β-D-葡聚糖试验(β-D-glucan test，以下简称G试验)、乳酸脱氢酶(lactic acid dehydrogenase，LDH)、PaO2]、肺部影像学资料、是否启动ART、是否使用机械辅助通气治疗及使用时间、PCP治疗疗程、是否更换PCP治疗方案及原因、糖皮质激素使用情况、住院天数、住院期间是否死亡等。从全部病例中筛选出符合纳排标准的病例，同时电话随访患者是否死亡及死亡时间。
三、定义
1．治疗有效：
抗PCP治疗后临床症状和肺部影像学表现改善或缓解，且治疗后氧需求量下降[ 11 , 12 ]。
2．治疗失败：
抗PCP治疗7 d后氧分压或肺部影像学表现无改善或持续恶化[ 13 ]。
四、分组
根据治疗方案将所有患者分为TMP/SMZ单药治疗和TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗组，分析两组的疗效和安全性。进一步根据基线PaO2(未吸氧状态)分为PaO2≥50 mmHg组和PaO2<50 mmHg组进行亚组分析。分别评估各亚组中单药治疗和联合治疗患者的疗效、预后和安全性。
五、统计学分析
采用Excel软件记录数据，采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。呈正态分布的计量资料以x拔±s表示，组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用非参数检验。采用Kaplan-Meier法绘制各组患者3个月生存曲线，Log-rank法比较各组生存率。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本情况
共纳入83例符合标准的AIDS合并中重度PCP患者，其中23例予以TMP/SMZ单药治疗，60例予以TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗。PaO2≥50 mmHg组52例，其中接受TMP/SMZ单药治疗者13例，接受TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗者39例；PaO2<50 mmHg组31例，其中接受TMP/SMZ单药治疗者10例，接受TMP/SMZ联合卡泊芬净治疗者21例。
83例患者的年龄为(49.9±13.4)岁，其中男65例(78.3%)。仅5例(6.0%)患者接受过ART，基线CD4+T淋巴细胞计数中位水平为26.50/μL，HIV RNA中位水平为5.68 lg拷贝/mL，真菌G试验的中位水平为313.90 ng/L，LDH中位水平为474.00 U/L，PaO2中位水平为53.00 mmHg。单药治疗组和联合治疗组患者的基线CD4+T淋巴细胞计数、HIV RNA、真菌G试验、LDH、PaO2等指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表1 。
PaO2≥50 mmHg的单药治疗与联合治疗患者，以及PaO2<50 mmHg的单药治疗与联合治疗患者的各指标基线水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表2 。
二、患者的总体预后分析
83例患者中，仅1例患者入住ICU并予有创机械辅助通气治疗，其余82例均予无创机械辅助通气治疗。患者住院期间的总体全因病死率为26.5%(22/83)。单药治疗组中，2例(8.7%)患者因治疗失败更换治疗方案，联合治疗组有1例(1.7%)因不能耐受药物毒性反应更换方案。联合治疗组与单药治疗组住院期间全因病死率、临床治疗有效率、抗PCP治疗7 d后机械通气率、抗PCP疗程、机械辅助通气时间及住院时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。单药治疗组和联合治疗组3个月的生存结局差异无统计学意义(χ2＝0.51，P＝0.477)，见 图1A 。住院期间单药治疗组中存活患者15例，联合治疗组中存活患者46例。两个治疗组中存活患者的抗PCP疗程、机械辅助通气时间及住院时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表3 。
三、PaO2≥50 mmHg亚组预后分析
52例PaO2≥50 mmHg的患者均予无创机械辅助通气治疗，13例单药治疗组中1例患者因治疗失败更换治疗方案，39例联合治疗组中1例(2.6%)因不能耐受药物毒性反应更换方案。单药治疗组与联合治疗组住院期间的全因病死率差异无统计学意义(χ2＝0.14，P＝0.704)。PaO2≥50 mmHg的单药治疗组与联合治疗组患者3个月生存结局差异无统计学意义(χ2＝0.69，P＝0.407)，见 图1B 。
单药治疗组和联合治疗组临床治疗有效率、抗PCP治疗7 d后机械通气率、机械辅助通气时间及住院时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。住院期间单药治疗组中存活患者11例，联合治疗组中存活患者29例。两个治疗组中存活患者的抗PCP疗程、机械辅助通气时间及住院时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表4 。
四、PaO2<50 mmHg亚组预后分析
31例PaO2<50 mmHg的患者中仅1例联合治疗患者入ICU，予有创机械辅助通气治疗，其余30例均接受机械辅助通气治疗。10例单药治疗患者中有1例因治疗失败更换治疗方案。联合治疗组住院期间的全因病死率低于单药治疗组，差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P＝0.040)。PaO2<50 mmHg的联合治疗组患者3个月生存率高于单药治疗组，差异有统计学意义(χ2＝4.09，P＝0.043)，见 图1C 。单药治疗组和联合治疗组的临床治疗有效率和抗PCP治疗7 d后机械通气率差异均无统计学意义(均P>0.05)。联合治疗组住院时间和抗PCP疗程分别长于单药治疗组，差异均有统计学意义(Z＝－2.33、－2.04，均P<0.05)；而两组机械辅助通气时间差异无统计学意义(P＝0.078)。住院期间单药治疗组中存活患者4例，联合治疗组中存活患者17例，两个治疗组中存活患者的抗PCP疗程、机械辅助通气时间及住院时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表4 。
五、安全性分析
单药治疗组和联合治疗组的不良事件均主要表现为骨髓抑制、电解质紊乱及肝功能不全，其发生率分别为56.5%(13/23)、56.5%(13/23)、26.1%(6/23)和53.3%(32/60)、35.0%(21/60)、26.7%(16/60)，联合治疗组有3例出现皮疹，7例出现肾功能不全，而单药治疗组患者无皮疹和肾功能不全。两组各有1例患者出现胃肠道反应。两组患者各不良事件发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见 表5 。
讨论
PCP是由耶氏肺孢子菌寄生于肺部引起的一种致命性真菌性肺炎，是AIDS患者住院和死亡的主要原因之一，其病情进展快，预后差[ 10 ]。机械辅助通气和糖皮质激素有助于改善PCP患者的临床预后，降低中重度患者的病死率。此外，在救治过程中，患者的救治意愿、经济条件，以及医师对病情严重程度的主观判断也会对治疗方案及患者预后产生影响。本研究旨在评估TMP/SMZ和卡泊芬净联合治疗对AIDS合并中重度PCP患者的治疗效果。为减少其他混杂因素引起的偏倚，本研究中选取的患者均接受机械辅助通气和糖皮质激素辅助治疗。一方面，可减少因辅助治疗措施差异对研究结果的影响；另一方面，选取接受机械辅助通气治疗者也可尽量保证患者救治意愿积极，且这些患者在医师主观判断上病情较重。
TMP/SMZ是目前预防和治疗PCP的首选药物。随着救治水平的提高，AIDS合并PCP患者的整体病死率已下降至10%~12%[ 14 ],但重症患者的病死率仍居高不下，保持在36%~50%[ 15 ]。因此，早期选择有效的治疗方案对于重症PCP患者尤为重要。卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药物，通过抑制β-(1，3)-D-葡聚糖的合成来破坏真菌结构，从而发挥抗肺孢子菌的作用[ 7 ]。动物实验结果显示，卡泊芬净与TMP/SMZ联合治疗可达到协同杀菌作用[ 7 ]。一项回顾性临床研究显示，卡泊芬净与TMP/SMZ联合治疗有利于改善AIDS合并中重度PCP患者的临床预后[ 5 ]。然而，也有研究质疑卡泊芬净治疗PCP的有效性，Kim等[ 11 ]的研究报道了4例HIV阴性PCP患者接受卡泊芬净作为补救治疗但均治疗无效的病例。这与Huang等[ 16 ]前期的一项观察性研究结果相似，即在AIDS合并中重度PCP患者中，卡泊芬净联合治疗与TMP/SMZ单药治疗疗效差异无统计学意义。因此，卡泊芬净与TMP/SMZ联合治疗PCP的疗效在临床上仍存有争议。
本研究结果显示，患者住院期间的总体全因病死率为26.5%，联合治疗组与单药治疗组住院期间的全因病死率(23.3%比34.8%)差异无统计学意义，与Jin等[ 17 ]的研究结果一致，该研究发现联合治疗组3个月的病死率有稍低于单药治疗组的趋势，但差异无统计学意义(23%比36%，P＝0.150)。在PaO2≥50 mmHg亚组中，联合治疗组与单药治疗组的住院期间全因病死率、3个月生存率及临床治疗有效率差异均无统计学意义。考虑原因为联合治疗可能无法改善这类患者的临床预后。有研究发现，联合治疗可以改善真菌G试验≥800 pg/mL患者的预后，但在真菌G试验<800 pg/mL的患者中疗效并不理想[ 17 ]。这提示并非所有PCP患者均适合选择联合治疗方案，联合治疗方案可能只能提高特定条件患者的临床疗效，为减少抗菌药物滥用、降低医疗成本，临床医师在救治PCP患者时需谨慎选择卡泊芬净联合治疗方案。但在PaO2<50 mmHg亚组中发现，早期应用TMP/SMZ和卡泊芬净联合治疗较TMP/SMZ单药治疗可显著降低患者住院期间全因病死率，并改善3个月生存率，Zhang等[ 18 ]在需要有创机械通气治疗的患者中发现，将联合治疗作为一线治疗方案的患者中有50%存活，但将其作为二线治疗方案的患者均救治无效死亡，与本研究结果类似。这提示TMP/SMZ与卡泊芬净联合治疗有助于改善PCP危重症患者的预后。可能原因是：① TMP/SMZ起效缓慢，需要5~8 d才能达到稳定疗效，而卡泊芬净起效快，对于危重症患者卡泊芬净联合治疗可以弥补TMP/SMZ起效慢的缺陷；②随着TMP/SMZ的广泛应用，磺胺类药物的耐药问题日益突显，这可能导致治疗失败，而联合治疗可在一定程度上缓解磺胺类药物耐药对危重症患者的影响。然而，Wang等[ 19 ]的研究结果相反，其研究发现卡泊芬净联合治疗对PaO2/吸入气氧浓度(FiO2)>200 mmHg的PCP患者疗效较好，但对PaO2/FiO2 ≤200 mmHg的患者疗效不佳。导致这种差异的原因可能为：①本研究针对的是中重度PCP患者，而Wang等[ 19 ]的研究未限定患者病情严重程度；②两项研究均为小样本的回顾性队列研究，可能产生偏倚，相关结论有待大样本、随机性临床研究证实。此外，本研究还发现联合治疗组抗PCP疗程及住院时间均长于单药治疗组，但对两组存活患者进行分析发现，存活患者抗PCP疗程、机械辅助通气时间、住院时间差异均无统计学意义。这可能是由于单药治疗组的患者早期病死率高，而联合治疗组患者存活时间长，故联合治疗组抗PCP疗程、住院时长均长于单药治疗组，但仅对存活患者进行分析时，两组间差异均无统计学意义。
TMP/SMZ的药物不良反应较多且较为明确，据统计，约17%的患者由于药物不良反应无法完成PCP疗程[ 6 ]，常见不良反应包括皮疹、发热、胃肠道并发症、骨髓抑制、高钾血症、肝毒性和肾功能不全[ 16 ]。而卡泊芬净不抑制细胞色素P450同工酶(CYP)系统，也不诱导CYP3A4药物代谢，其不良事件发生率非常低。一项临床试验研究表明，只有不到3%的患者因卡泊芬净出现严重不良事件或停止治疗[ 20 ]。本研究中，联合治疗组和单药治疗组患者骨髓抑制、肝功能不全和电解质紊乱的发生率均较高，但组间差异无统计学意义。此外，尽管联合治疗组有1例患者因药物不良反应调整治疗方案，但该例患者不良事件考虑为TMP/SMZ所致。因此，与TMP/SMZ单药治疗相比，TMP/SMZ和卡泊芬净联合治疗不会增加患者不良事件的发生风险。
综上所述，在需要机械辅助通气的AIDS合并中重度PCP患者中，TMP/SMZ与卡泊芬净联合治疗的临床疗效与TMP/SMZ单药治疗相当。但在需要机械辅助通气且PaO2<50 mmHg的AIDS合并PCP患者中，联合治疗的临床疗效优于单药治疗，且联合治疗并不会增加不良事件的发生风险，提示此类患者尽早予以TMP/SMZ和卡泊芬净联合治疗可能获益更大。然而，本研究为回顾性队列研究，样本量有限且可能存在偏倚，相关结论尚待大型前瞻性、随机对照研究进一步证实。
引用: 何小庆, 黄银秋, 秦圆圆, 等. 复方磺胺甲噁唑联合卡泊芬净治疗艾滋病合并中重度肺孢子菌肺炎的疗效与安全性分析 [J] . 中华传染病杂志, 2023, 41(4) : 255-262.
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