局部枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用
局部枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用
在重症监护病房中急性肾损伤(AKI)的发生率非常高，这些患者往往需要连续性肾脏替代治疗(CRRT)，其中抗凝剂的选择非常重要。使用全身肝素化抗凝发生出血的风险高[1,2]，导致死亡率升高，而局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)可明显降低患者出血的风险，随着理论的更新、经验的掌握以及血气分析仪的普及，RCA被越来越广泛地应用[3]，尤其适用于存在出血风险、需要长时间血液净化治疗的患者，通过监测代谢相关的指标可及时避免或纠正并发症，甚至在肝功能不全的患者中也可以安全、有效地应用。2012年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南[4]推荐：只要无使用枸橼酸的禁忌，即使无出血风险或凝血功能障碍，RCA仍可作为重症AKI的患者行CRRT治疗时抗凝的首选。
一、局部枸橼酸抗凝的原理和方法
局部枸橼酸抗凝的方法[5]是在体外循环滤器前的动脉端输入枸橼酸盐，枸橼酸盐可螯合外周管路血液中的钙离子，形成枸橼酸钙，降低管路中钙离子的浓度，阻断凝血酶原转化为凝血酶，达到抗凝的作用，同时在静脉端补充钙剂，使体内的血钙维持在正常范围。
动脉端的血钙主要反映患者本身的钙情况，离子钙的目标值是1.10～1.25 mmol/L[6]，根据动脉端离子钙浓度调整补钙的速度。但是当严重的横纹肌溶解症，过多补钙可能导致组织钙沉积和后期高钙血症发作[7]，因此离子钙水平可维持在0.9～1.0 mmol/L[8]。而在滤器后(静脉端)抽血，离子钙目标值是0.3～0.5 mmol/L，根据静脉端离子钙浓度调整枸橼酸浓度或者血流量。
二、枸橼酸的代谢
枸橼酸本身即存在于人体骨骼、肌肉和血液中，主要是经过三羧酸循环进行有氧代谢，从而产生三磷酸腺苷(ATP)，同时产生CO2和H2O。正常情况下，血清的枸橼酸浓度在0.07～0.14 mmol/L[9]。局部枸橼酸抗凝中，枸橼酸根离子和枸橼酸三钠的相对分子质量分别为198和258，因此两者均可被CRRT清除，单次通过的清除率为40%～60%，枸橼酸的总清除率包括机体对枸橼酸的代谢清除和CRRT对枸橼酸的清除。常用的商品化枸橼酸溶液是4%的枸橼酸钠溶液(含枸橼酸根136 mmol/L，含钠408 mmol/L)。枸橼酸根主要在肝脏、骨骼肌、肾脏皮质等部位细胞的线粒体中通过三羧酸循环代谢为碳酸氢根和离子钙。1个枸橼酸代谢产生3个碳酸氢根。枸橼酸三钠结合钙后变成枸橼酸钙进入体内，解离成枸橼酸根和钙离子，因此给患者补充的钙并不是和枸橼酸结合的钙，而是因为使用无钙透析液，CRRT清除了钙。理论上，10%的氯化钙和10%的葡萄糖酸钙，分别提供680 mmol/L和226 mmol/L的元素钙。
三、枸橼酸的蓄积、不良反应和监测
据报道，由于枸橼酸方案的制定或患者本身的混合因素，枸橼酸发生蓄积的发生率为0～12%。局部枸橼酸抗凝主要的并发症主要包括代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、高钙血症、低钙血症、高钠血症、低钠血症、低镁血症。
枸橼酸进入体内主要是通过肝脏代谢，当肝功能正常的时候，如果枸橼酸蓄积，则代谢产生过多的碳酸氢根，产生代谢性碱中毒。可是当有氧代谢不能正常进行时候，比如重度肝功能衰竭、感染性或心源性休克，容易发生枸橼酸蓄积，出现代谢性酸中毒，同时进入体内的枸橼酸根螯合体内的钙，引起低钙血症。因此当出现低钙血症时候，特别是合并代谢性酸中毒的时候，需考虑是否存在枸橼酸蓄积。
(6)乳酸：每6～12小时监测，乳酸酸中毒如果是由乳酸代谢障碍所致，三羧酸循环正常的情况下，局部枸橼酸抗凝并不受影响，而如果乳酸的升高和三羧酸循环障碍有关，无氧酵解增加，此时使用局部枸橼酸抗凝存在蓄积的风险，Schultheiß等[11]的观察研究发现不仅总钙/离子钙和枸橼酸蓄积有密切的相关性，同时当乳酸>3.4 mmol/L、凝血酶原活动度<26%时，RCA发生枸橼酸蓄积的风险增加。
四、在AKI患者中局部枸橼酸抗凝的安全性和有效性
Zheng等[12]通过建立枸橼酸的药代动力学数学模型，发现健康人和重症AKI患者(排除了肝功能衰竭者)枸橼酸清除率相似，清除率分别为686 ml/min和648 ml/min(P＝0.624)，同时药时曲线下面积(AUC)、半衰期、表观分布容积差异均无统计学意义。
重症的AKI需要行CRRT的一项多中心随机对照试验显示[13]，尽管CRRT中使用普通肝素和局部枸橼酸抗凝两组患者的肾脏存活率、患者死亡率相似，在安全性(CRRT时使用该种抗凝方案，未产生需更换方案的不良反应)、有效性(滤器寿命、更换滤器的个数以及72 h被迫停止透析的时间)以及费用方面RCA均更有优势。此外，2009年的一项关于枸橼酸用于CRRT抗凝的单中心随机对照试验[14]共纳入了200例行连续性静脉-静脉血液滤过的患者(排除了高危出血倾向患者)，将患者分为枸橼酸抗凝组(联合使用了极小量的低分子肝素)和低分子肝素抗凝组，结果也表明枸橼酸用于CRRT抗凝的有效性与低分子肝素相当，但安全性优于低分子肝素。该研究还分析了患者住院期间至出院后3个月的临床预后，结果发现使用枸橼酸抗凝的患者生存率高于低分子肝素组，这种优势在外科疾病、病情危重、脓毒血症以及老年患者更为显著。此外，Stucker等[15]进行了随机对照研究，将103例需行CRRT的重症AKI患者随机分配至RCA组或肝素抗凝组。研究发现，RCA组和肝素抗凝组滤器使用寿命分别为49 h和28 h(P＝0.004)，RCA组和肝素抗凝组的28 d和90 d生存率差异无统计学意义；在使用RCA治疗的患者中，电解质和酸碱平衡紊乱并不常见，且较为短暂。
现有临床证据表明，RCA抗凝在滤器使用寿命方面优于肝素抗凝，并且RCA抗凝是安全可行的[16,17]。目前普遍认为，局部枸橼酸抗凝在滤器/管路寿命、出血风险、维持滤器功能以及总费用方面均优于普通肝素、低分子肝素[13]，同时发生不良反应的风险小，可迅速纠正及避免。
五、局部枸橼酸抗凝在肝功能不全患者中的应用
传统观念认为，肝功能不全是局部枸橼酸抗凝的禁忌证，可能出现枸橼酸蓄积，从而导致低钙血症、代谢性酸中毒等。Kramer等[18]报道肝硬化患者的枸橼酸体内清除率明显低于非肝硬化患者，分别为340 ml/min和740 ml/min(P＝0.008)，半衰期分别为69 min和36 min。然而研究显示，在密切监测的前提下，通过制定合理的方案和及时调整，RCA可以安全地应用于伴有肝功能衰竭的患者中[19,20]。
在一个多中心的观察性研究中，Slowinski等[21]将133例行血液透析滤过的患者根据肝功能分为3组，分别为肝功能正常组、轻度肝功能不全组和重度肝功能不全组，肝功能不全的原因多为多脏器功能障碍综合征或肝脏的缺血，3组出现代谢紊乱的并发症的发生率差异无统计学意义，通过严密的监测，发生枸橼酸蓄积的风险小，结论是枸橼酸可安全有效地应用于不同程度的肝功能衰竭患者，可作为重症监护病房中血液净化治疗抗凝的首选。此外，在一项697例AKI合并肝功能不全的患者参与的对照研究[22]中，并无患者因发生严重的代谢紊乱而停止透析，因此，RCA可安全有效地用于严重的肝功能不全患者，通过调整枸橼酸用量、调整血流量、密切监测血气，可减少代谢紊乱的发生。
六、局部枸橼酸抗凝在儿童中的应用
儿童危重症往往存在凝血功能异常、多脏器功能衰竭、合并器官出血等，同时具有体重低、器官发育不完善等特殊性。局部枸橼酸抗凝被认为可应用于儿童，特别是有高危出血和明确出血的患儿，来自哥伦比亚儿童中心的回顾性队列研究发现，在急性肾功能衰竭需行CRRT的患儿中，局部枸橼酸抗凝组的滤器存活时间远远优于普通肝素组，而枸橼酸组虽然未出现严重的不良事件，但存在代谢性碱中毒、低钙血症等代谢性并发症[23]。和成人相比，枸橼酸蓄积的风险更高，儿童因CRRT的血流量低，承受更多的枸橼酸负荷，同时枸橼酸的清除少，更容易出现枸橼酸蓄积，因此对于低体重的儿童，应减少枸橼酸的用量，并严密监测不良反应，在儿童中，局部枸橼酸抗凝的有效性和安全性仍需要更多的临床研究来支持。
七、结语
局部枸橼酸抗凝应用广泛，适合于长时间行CRRT治疗的患者，对于重症AKI的患者可以安全有效地使用，同时可应用于肝功能衰竭和儿童患者中。严重的肝功能衰竭以及休克、低血压等组织灌注不足的患者由于三羧酸循环障碍，枸橼酸代谢能力下降，通过合理制定RCA-CRRT的方案，严密监测，可避免严重的代谢紊乱发生。应该根据患者的病情制定个体化方案，相信未来更多的危重患者可从中获益。
引用: 庄冰, 杨俊伟. 局部枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用 [J] . 中华医学杂志,2017,97 (36): 2875-2877.