警惕：接触这些物质可能导致女孩提前进入青春期
内分泌学会的旗舰基础科学期刊《内分泌学》（Endocrinology）发表了一项新研究，称接触某些干扰内分泌的化学物质（EDCs）的女孩可能更容易提前进入青春期。EDCs可模拟、阻断或干扰人体内分泌系统中的激素。
女孩青春期提前的趋势令人担忧，虽然青春期的时间是由遗传和环境共同决定的，但目前这一趋势的快速发展排除了遗传因素，而是指向了环境因素。青春期提前与社会心理问题、肥胖、糖尿病、心血管疾病和乳腺癌的风险增加有关。
由于青春期生殖轴的重新激活被认为是由下丘脑神经肽吻肽（kisspeptin）和促性腺激素释放激素（GnRH）介导的，因此我们想知道环境化合物是否会激活吻肽（KISS1R）或GnRH受体（GnRHR）。
研究人员对1万种环境化合物进行了全面筛查，并利用控制生殖轴的人类脑细胞进行了广泛的后续研究。具体来说，使用表达GnRHR或KISS1R的HEK293细胞来筛选Tox21 10K 化合物库（药物和环境化合物简编），以检测GnRHR和KISS1R的激活情况。使用Ca2+通量和磷酸化细胞外调控激酶（p-ERK）检测法确定了激动剂。后续研究包括利用相关的小鼠或人类细胞系和分子对接模拟，测量受体激活时已知上调的基因。
葵子麝香（一种用于某些洗涤剂、香水和个人护理产品的香料）被确定为一种KISS1R激动剂，使用葵子麝香处理后，小鼠和人类下丘脑细胞中Gnrh1的表达量增加，发育中的斑马鱼幼体中 GnRH神经元区域扩大。分子对接表明，葵子麝香与KISS1R的His309、Gln122和Gln123残基相互作用。
一组结构类似于甲氧胆碱的胆碱能激动剂被鉴定为GnRHR激动剂。当这些激动剂作用于小鼠性腺细胞时，会上调Fos、Jun和/或Egr1。分子对接揭示了GnRHR与5种激动剂之间潜在的相互作用，其中 Asn305是最保守的GnRHR结合位点。
这些化合物能够刺激下丘脑中的关键受体--促性腺激素释放激素受体[GnRHR]和吻肽素受体[KISS1R]--这就提出了一种可能性，即接触这些化合物可能会过早激活儿童的生殖轴。
据研究小组称，葵子麝香(Musk Ambrette)可能令人担忧。它是硝基麝香中香气最佳的一种，常见于个人护理产品，如香皂、雪花膏、冷香、花露水、扑面粉、痱子粉、卫生香等产品中，而且一些大鼠研究表明它可以穿过血脑屏障。对人体下丘脑神经元和斑马鱼的后续分析也发现，葵子麝香增加了GnRH神经元的数量和GnRH的表达。
由于其潜在毒性，加拿大和欧洲的法规限制使用葵子麝香，美国食品和药物管理局也将这种香料从“公认安全 ”名单中删除。然而，市场上仍有一些个人护理产品使用这种香料。这也提示我们，需要谨慎选择孩子的个人护理用品。
总之，研究通过使用Tox21 10K文库和qHTS方法，并在相关细胞类型（即 mHypoA-GnRH/GFP、LβT2和iPSC衍生的下丘脑神经元）和斑马鱼GnRH神经元发育报告基因系中进行确认和二次测试，我们发现了新型GnRHR和KISS1R激动剂，它们可能在一定程度上导致了女孩青春期提前的趋势。未来对青春期时间的流行病学调查应特别关注合成硝基麝香、胆碱能激动剂以及其他具有类似结构的化学物质。
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Shu Yang, Li Zhang,et al. Identification of Environmental Compounds That May Trigger Early Female Puberty by Activating Human GnRHR and KISS1R. Endocrinology, 2024; 165 (10) DOI: 10.1210/endocr/bqae103
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