挽救糖尿病！Cell Stem Cell创新技术逆转胰岛α细胞成β细胞

引言

国际权威期刊《Cell Stem Cell》杂志发表了一篇重磅文章，利用腺相关病毒AAV介导PDX-1及Mafa两个基因，能够将胰岛中的α细胞转变成β细胞治疗糖尿病。

世卫组织在2016年曾经表示，中国大约有1.1亿名糖尿病患者，近5亿成年人处于糖尿病前期，如果不采取措施，到2040年中国糖尿病患者将增至1.5亿人。

而国际顶级期刊《JAMA》也在2017年发布了中国疾病预防控制中心慢病中心王临虹教授团队与北京大学公共卫生学院胡永华教授团队针对我国糖尿病及糖尿病前期最新流行病学数据。

数据显示，2013年，我国成人糖尿病患病率为10.9%，糖尿病前期流行率为35.7%，据此估算，我国有3.881亿成人为糖尿病前期（男性和女性分别为2.004亿和1.877亿），我国糖尿病防控形势依然严峻。

尽管目前糖尿病的治疗也有一些有效的方法，但是仍然有这样或者那样的缺点，科学家们一直在努力寻找更好的治疗糖尿病的方法。

▲美国匹兹堡大学医学院的研究人员发表的文章

《Cell》杂志子刊《Cell Stem Cell》最新一期发表了来自美国匹兹堡大学医学院（University of Pittsburgh School of Medicine）的一项研究，采用腺相关病毒AAV（adeno-associated virus）装载PDX-1和Mafa治疗糖尿病小鼠，能够将胰岛中的α细胞转变成胰岛β细胞，从而治疗I型糖尿病。

▶I型糖尿病◀

糖尿病可以分成 I 型和 II 型两种，其中，I 型糖尿病占到总糖尿病人数小于10%。

I 型糖尿病患者的胰岛少且小，重量不到正常人或 II 型糖尿病患者的1/3，B细胞几乎完全缺乏。胰岛几乎仅包含α细胞和σ细胞及位于胰腺头部远端的PP细胞。每个胰岛内α细胞和σ细胞的数量正常或增加，胰腺内总的α和σ细胞的量在正常范围。

尽管 II 型糖尿病的发病机理目前还不清楚，然而现在，科学家们已基本明确 l 型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。已证实在 I 型糖尿病发病前及其病程中，体内可检测多种针对B细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。

▶补上胰岛β细胞◀

既然 I 型糖尿病是因为胰岛β细胞受损伤，从而导致这种细胞在胰岛中消失不见的，那么，一个简单直接的治疗方法就立马浮现在眼前：补上胰岛β细胞就成！

那么，怎么补充给胰岛补充胰岛β细胞呢？

转化医学平台小编总结了一下，大概有这么几种方法：

1：在体外利用干细胞分化成胰岛β细胞，然后移植到糖尿病人的胰岛中；

2：直接向糖尿病患者的胰岛中注射干细胞，这些干细胞就可以在胰岛中慢慢地分化成胰岛β细胞；

3：将胰岛中的其他细胞直接转变成胰岛β细胞。

这篇《Cell Stem Cell》就是采用上面的第三种方法，即，将 I 型糖尿病中的α细胞通过基因重编程为胰岛β细胞。

▶PDX-1和Mafa◀

来看看研究者们是怎么做的呢？

研究者们采用腺相关病毒AAV装载PDX-1和Mafa这两个基因，注射到小鼠胰岛中，让胰岛α细胞转变成胰岛β细胞（见下图）。

▲采用AAV介导PDX-1和Mafa两个基因将胰岛α细胞重编程成胰岛β细胞示意图

研究者们首先采用化合物（STZ或者alloxan）诱导小鼠I型糖尿病，然后采用AAV介导PDX-1和Mafa两个基因将胰岛α细胞重编程成胰岛β细胞。

PDX-1和Mafa这两个基因是干什么用的呢？

PDX-1中文名是胰十二指肠同源框因子-1，它是同源盒家族中的一员，其主要功能有指导胰腺的发育和分化，促进胰岛β细胞增殖，抑制胰岛β细胞凋亡，调节胰岛素基因等几个重要的胰岛β细胞特异性基因的转录，对于胰岛β细胞功能的稳定性及糖尿病的发生、进展有十分重要的意义。

Mafa属于巨噬细胞激活因子（macrophage-activating factor, Maf）家族，在胰腺β细胞特异性表达，已有研究证实转录因子Mafa是胰岛素分泌和胰岛结构维护的一个重要的调节因子，Mafa基因缺乏小鼠的胰岛对葡萄糖、精氨酸和氯化钾不能给予相应的应答。

更难能可贵的是，研究者们关键还采用了一种I型糖尿病遗传小鼠模型，这种小鼠的胰岛α细胞在荧光显微镜下会显示红色光，能够有效地追踪胰岛α细胞转变成的其他细胞，比如，若是胰岛α细胞重编程为胰岛β细胞的话，也会在显微镜下显示红光，因此，只需要在显微镜下观察胰岛β细胞会发红光，那么这些细胞就一定是从胰岛α细胞转变过来的（如下图）。

▲采用AAV介导PDX-1和Mafa治疗遗传小鼠模型之后，胰岛α细胞转变成了胰岛β细胞；图中红色显示细胞来源于胰岛α细胞，而蓝色显示的是采用胰岛β细胞标记物INS染色，可以看到红色和蓝色标记的细胞重合，表明胰岛α细胞变成了胰岛β细胞；上面一排显示治疗4周时的情况，下面一排显示的是治疗24周时的情况。

▶治疗效果如何◀

那么，采用这种方法治疗糖尿病小鼠的效果如何呢？

效果自然是比较好的，否则以现在全世界的期刊杂志“报喜不报忧”的遴选标准，以及部分科学家竭尽全力讨好这些期刊以便发表论文的小心思，阴性结果或者结果不理想的话恐怕这个论文也发表不到这个杂志上面吧？（当然，小编说这话恐怕已经得罪了转化医学平台10000名学术大咖及医生了，罪过啊，揭了一些学术出版机构的老底，也是那啥了）

废话且不多说，看看治疗结果，治疗18周之后，疾病模型小鼠的血糖就渐渐回升至正常了，并且，检测胰岛β细胞的量也增加了很多。

▲采用AAV介导PDX-1和Mafa治疗遗传小鼠模型，第18周之后血糖渐渐回升至正常（A），治疗之后胰岛β细胞的数量也增加了很多（B）

▶对人适用吗◀

小鼠实验显示效果良好，研究者们自然会更进一步采用人体胰岛来做实验。那么，对人而言，效果如何呢？

研究者们采用人的胰岛，然后利用高浓度STZ诱导成糖尿病模型，最终移植到小鼠身体中，采用AAV介导PDX-1和Mafa治疗，也显示出了较好的治疗效果（见下图）。

▲采用AAV介导PDX-1和Mafa治疗移植的人的胰岛糖尿病模型；（F-G）显示治疗后胰岛β细胞的数量增加；（I-J）绿色显示人的胰岛β细胞，可以看到治疗之后，人胰岛β细胞增多

参考资料：

1.Alpha to Beta Cell Reprogramming: Steppingtoward a New Treatment for Diabetes

2.Endogenous Reprogramming of Alpha Cellsinto Beta Cells, Induced by Viral Gene Therapy, Reverses Autoimmune Diabetes

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