《Nature》重磅！哈佛大学：找到保持身材控制肥胖的关键分子并揭示机制

引言

近日，一组来自哈佛大学的研究人员在最新一期著名期刊《自然-医学》发表一篇重磅研究文章，发现Nrf1基因是维持体内“好脂肪”-棕色脂肪功能的关键。

马上就要过年了，少不了吃喝，大多数人过完一个春节就会胖上一圈，既要想保持身材，又不想要肥胖，常常是万事两难全。

胖，跟脂肪有关，这是大多数人都知道的。

然而，大多数人不知道的是：脂肪也有“好脂肪”和“坏脂肪”两种，而肥胖往往是“坏脂肪”太多，“好脂肪”太少或者失去作用。

▲研究者们在《自然-医学》杂志上面发表的文章

近日，一组来自哈佛大学的研究人员在著名期刊《自然-医学》发表一篇重磅研究文章，发现Nrf1基因是维持体内“好脂肪”-棕色脂肪功能的关键【1】。

▶好脂肪和坏脂肪◀

在哺乳动物中存在着两种具有不同生物学作用的脂肪组织：白色脂肪组织（white adiposetissue, WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）。前者就是所谓的“坏脂肪”，后者就是所谓的“好脂肪”。

▲WAT及BAT的细胞模式图，WAT具有一个大的脂滴，线粒体少；而BAT细胞具有许多线粒体和许多小脂滴（图片来自网络）

WAT 的主要作用是存储能量，同时还能够作为内分泌器官分泌一系列脂肪因子来调节其它组织和器官。

而BAT主要由棕色脂肪细胞组成，其细胞较小，细胞核位于中央，周围包绕许多小脂滴，线粒体大而丰富。细胞间有丰富的毛细血管和大量的交感神经末梢纤维分布，丰富的线粒体和血管使脂肪组织呈现棕色。

▲WAT及BAT的不同的功能（图片来自网络）

BAT 是一个产热器官，在机体的体温平衡调节中起着非常重要的作用，它能够使线粒体氧化呼吸链的氧化磷酸化解偶联，抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成，从而使能量以热能的形式释放出来【2】。

人体内棕色脂肪细胞有两种分布形式：一种散在分布于白色脂肪组织中；另一种主要以BAT 的形式分布在颈部、锁骨上、肩胛区和腹腔大血管及肾周等部位【3】。

▲WAT这张图显示棕色脂肪（左边A图）和白色脂肪（右边B图）在人体中的位置（图片来自网络）

现代社会中，不良的生活方式和充足的能量供应导致了肥胖发病率的显著提升。人类摄入的能量超过了机体的消耗，剩余的能量以WAT的形式存储在体内，而WAT的过度积累就称之为肥胖。

研究表明，肥胖是引起一系列疾病例如糖尿病、心血管疾病、堵塞性睡眠综合症、哮喘、非酒精性脂肪肝和骨关节炎等的危险因素，研究肥胖机制能够显著提升人们对由肥胖引起的相关疾病的患病率和死亡率、以及由此增加的社会经济负担的认识。

▲说我肥，看我不恨死你（图片来自网络）

目前，激活BAT、或者将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，以增加机体能量的消耗，被认为是治疗肥胖的潜在靶点，并且得到了人们越来越多的关注。鉴于BAT 重要的生理意义和巨大的应用价值，充分理解BAT生理作用的分子基础显得尤为重要。

▶冷冷更健康◀

这篇发表在《自然-医学》的重磅研究正是聚焦在棕色脂肪BAT上面，由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H.ChanSchool of Public Health）的Gökhan S. Hotamisligil教授领导，在肥胖、免疫与代谢相关疾病等方面颇有建树。

▲领导这项研究的哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H.ChanSchool of Public Health）的Gökhan S. Hotamisligil教授（图片来自网络）

之前的研究发现，内质网（endoplasmic reticulum，ER）对于棕色脂肪BAT细胞的功能有着关键的影响，然而，一直以来科学家们并不清楚这其中的原因，因此，这支研究团队决定深入研究一下这个问题。

众所周知，内质网ER的一大功能就是帮助蛋白质加工折叠，而要是加工折叠不好的“废物”蛋白质会不会甩锅给其他的降解这些“废物”蛋白的细胞器呢？

研究者们此时就把泛素-蛋白酶体（ubiquitin–proteasome system，UPS）考虑了进来。

▲研究者们发现温度越低，棕色脂肪BAT中的蛋白酶体活性越高；图中蓝色4℃时，蛋白酶体的活性比22℃和30℃都高（图片来自Nature）

那么，研究者们有什么发现呢？

研究者们发现温度越低，棕色脂肪BAT中的蛋白酶体活性越高，在4℃时，蛋白酶体的活性比22℃和30℃都高。这说明什么呢？这表明温度越低，棕色脂肪BAT细胞中的蛋白酶体的活性越高，降解“废物”蛋白的能力越强。而许多研究表明，肥胖正是与这些“废物”蛋白的累积有相当大的关系【4,5】。

如今，研究者们发现暴露在低温下，就能增加棕色脂肪降解这些“废物”蛋白的能力，是不是“冷冷更健康呢”？

▶关键蛋白Nrf1◀

仅仅知道“冷冷更健康”还远远不够，因为此时此刻自然会问一个问题，是什么原因让棕色脂肪BAT在低温下能够让蛋白酶体活性增加的呢？

这其中的分子机制是什么呢？

研究者们首先发现，在人类的棕色脂肪BAT中，NEE2L1基因（这个基因编码蛋白质Nrf1）高表达，它同一个家族的比如NEE2L2/3等基因则没有明显的高表达，这说明Nrf1在棕色脂肪BAT里面可能具有一定的作用，于是，研究者们继续深挖。

▲研究者们发现NEE2L1基因（编码蛋白质Nrf1）在人类棕色脂肪BAT中高表达（a小图）；小鼠实验表明，温度越低，NEE2L1基因表达越高（f小图，图中黑色点表示使用NEE2L1基因敲除遗传小鼠模型，无论温度如何变化，它的NEE2L1基因表达水平都不变，而对照组WT野生型小鼠则显示，温度越低，NEE2L1基因表达越高）（图片来自Nature）

研究者们采用遗传小鼠模型实验表明，温度越低，NEE2L1基因（编码Nrf1蛋白）表达越高。

进一步做了大量的实验说明，低温能够诱导NEE2L1基因表达，并且Nrf1对于蛋白酶体的活性起着关键调控作用。

▲研究者们发现NEE2L1基因敲除之后的小鼠棕色脂肪BAT减少；（a）形态显示，对照组WT的脂肪棕色较多，而敲除组相同位置脂肪偏白色，棕色少；（b）组织切片进一步显示，敲除NEE2L1基因之后，组织脂肪组织明显是白色脂肪WAT的形态，油滴较大（图片来自Nature）

最为关键的是NEE2L1基因敲除之后的小鼠棕色脂肪BAT减少，脂肪组织偏白色，组织切片进一步显示，敲除NEE2L1基因之后，组织脂肪组织明显是白色脂肪WAT的形态，油滴较大。这证明Nrf1对于棕色脂肪组织必不可少！

▶Nrf1控制肥胖◀

前面的研究表明了Nrf1蛋白对棕色脂肪BAT起着关键的调控作用，而棕色脂肪对于控制肥胖好处多多，那么，Nrf1蛋白对于肥胖是否具有直接的作用呢？或者说Nrf1对控制肥胖是否关键呢?

答案是肯定的。

▲研究者们发现NEE2L1基因敲除之后，小鼠更加容易表现出肥胖相关的疾病，体重增加（b），高血糖（c）、糖耐受（d）（图片来自Nature）

研究者们证明，没有Nrf1蛋白的话，小老鼠吃高脂饮食更加容易肥胖以及得肥胖相关的疾病。

最后，研究者们还利用基因治疗技术来导入NEE2L1基因（表达Nrf1蛋白）来治疗肥胖小鼠，发现了良好的效果。

这项研究为深入了解肥胖的机制带来了新的认识。

参考资料：

1. Eradication of spontaneous malignancy bylocal immunotherapy.

2. https://med.stanford.edu/news/all-news/2018/01/cancer-vaccine-eliminates-tumors-in-mice.html

《往期精彩》

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